膜性肾病
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膜性肾病(membranous nephropathy,MN)又称膜性肾小球肾炎(membranous glomerulonephritis),病理特点是肾小球基底膜上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚,临床以肾病综合征(NS)或无症状性蛋白尿为主要表现。

1膜性肾病的症状

常见症状:

蛋白尿、类风湿关节炎、利尿、尿蛋白、肾病综合征、水肿、下肢水肿、血尿等。

百家AG破解|官方网站本病可见于任何年龄,但大部分病人诊断时已超过30岁,平均发病年龄为40岁,发病年龄高峰为30~40岁和50~60岁两个年龄段,膜性肾病大多缓慢起病,一般无前驱上呼吸道感染史,少数病人呈无症状性蛋白尿,多数病人(70%~80%)有大量蛋白尿,表现为肾病综合征,MN潜伏期一般为几周至几个月,其间肾小球上皮下沉积物逐步形成,但尿蛋白排泄量增多尚未达到足以形成临床症状,引起病人注意的程度,80%的病人以水肿为首发症状,20%因蛋白尿就诊,特发性膜性肾病尿蛋白排出量通常为每天5~10g,亦可高达20g/d,多为非选择性蛋白尿,尿蛋白的量因每天蛋白质摄入,体位,活动量,肾血流动力学指标不同而波动很大,一般无肉眼血尿,50%的成人和大多数儿童出现镜下血尿,与许多急性感染后肾炎不同,本病初期多无高血压,但随着疾病发展30%~50%病人出现血压升高,早期肾功能多正常,起病数周至数月因肾小球滤过下降,间质病变等因素可逐渐出现肾功能不全及尿毒症,本病易合并肾静脉血栓形成,我国发生率可达40%,诱发因素包括血清白蛋白过低(<2.0~2.5g/dl),强力过度利尿,长期卧床等。

原发性膜性肾病的实验室检查主要有蛋白尿,低白蛋白血症,高脂血症和脂尿,通常血清C3,C4和其他补体成分水平正常且无循环免疫复合物,在MN活动期,尿中C5b-9颗明显升高,为排除继发病因,需要进行乙肝病毒,丙肝病毒,梅毒,狼疮性肾炎及其他结缔组织病和肿瘤指标等免疫学的检测。

MN患者起病隐匿,常表现为典型的肾病综合征,可伴有高血压或镜下血尿,肉眼血尿少见;蛋白尿选择性低,尿C3,C5b-9增高,血C3一般正常;病情常维持多年不变,部分可自然缓解,根据上述的临床特点,可对MN进行诊断,但最后的确诊尚须肾活检。

本病需与肾病综合征的其他病理类型及继发性MN如SLE等相鉴别,在MN中,近2/3为原发,其余1/3为继发,有许多抗原可以引起MN的发生,在狼疮性肾炎,膜增生性肾炎及IgA肾病中,除了有免疫复合物的沉积外还有大量的细胞增生;而原发MN基本上看不到细胞的增生,且肾移植后不易复发,儿童MN要高度怀疑和排除继发性肾小球疾病,特别是乙肝相关性肾炎和狼疮性肾炎,老年MN要警惕肿瘤的存在;有报道老年MN患者40%为恶性肿瘤所致,而在恶性肿瘤的成人患者中,约10%出现原发性肾病综合征的表现;有15%的实体瘤与MN相关,而1.5%的MN患者有恶性肿瘤的表现。

2膜性肾病的病因

膜性肾病

(一)发病原因

本病的确切病因尚未明确,临床按其病因可分为原发性MN和继发性MN两大类。前者病因不明,后者因其常伴随一些自身免疫疾患如系统性红斑狼疮、乙型及丙型肝炎的发生,现普遍认为本病存在自身免疫异常。引起膜性肾病的继发原因有:

1.免疫性疾病 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、桥本甲状腺炎、Graves病、混合性结缔组织病、舍格伦综合征、原发性胆汁性肝硬化、强直性脊柱炎和急性感染性多神经炎。

2.感染 乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、麻风、丝虫病、血吸虫病和疟疾。

3.药物及毒物 有机金,汞,D-青霉胺,卡托普利和丙磺舒。

4.肿瘤 肺癌,结肠癌,乳腺癌和淋巴瘤。

5.其他 结节病、移植肾再发、镰状细胞病和血管淋巴样增生(Kimura病)。但75%的膜性肾病找不到上述原因,即属于原发性膜性肾病。

(二)发病机制

虽然目前对原发性膜性肾病的发病机制了解不多,但多数学者同意免疫损伤是其发病的基本机制。认为膜性肾病是一种针对正常肾小球上皮细胞膜上的抗原成分产生的自体抗体介导的肾小球损害,免疫复合物由上皮细胞膜上脱落到基底膜的上皮细胞形成典型的免疫复合物沉着。沉着的免疫复合物激活补体,在此产生C5b-9。补体膜攻击复合物引起蛋白尿,病变过程中激活的细胞因子导致基底膜细胞外基质成分改变,引起基底膜增厚,使病变进一步发展。其可能的发病机制有以下几点:

1.潜在的致病抗原 虽然一些学者报道在膜性肾病患者肾小球上皮下沉积复合物中找到包括DNA、甲状球蛋白、肿瘤相关抗原、肾小管上皮抗原、乙肝病毒等在内的一系列抗原,但是仅有上述蛋白质的沉着不一定会致病。目前对引起本病肾小球基底膜上皮下免疫复合物沉积的致病抗原、抗体尚未明确。

2.上皮下免疫复合物形成

(1)循环免疫复合物沉着:Dioxon和Germuth应用小剂量的异性蛋白质(2.5mg/d)每天注射造成了家兔的慢性血清病,其肾脏病变类似膜性肾病,免疫复合物沉积在上皮下,循环中只发现分子较小的免疫复合物。相反,如果家兔接受异性蛋白的剂量和方法不同,则会出现颗粒较大的免疫复合物,其沉积部位是系膜而非上皮下。Germuth强调膜型肾病循环中的免疫复合物应具备分子量小、带大量负电荷两大特点,然而这两点真正在体内不易同时具备,对循环免疫复合物学说的可靠性仍有怀疑。

(2)非肾性抗原所致的免疫复合物原位形成:该学说指出病损可由循环性抗体与一种肾小球的非固有抗原发生反应而引起,后者是由于基底膜的某些生化性能和静电亲和力而于事先“植入”到肾小球形成原位免疫复合物,从而损伤肾小球。

(3)肾性抗原所致的免疫复合物原位形成:此为肾小球局部固有抗原成分与循环抗体反应生成原位免疫复合物。这是20世纪80年代以来一致公认较为可信的学说。

3.补体介导 1980年,Salant、Couser等在被动Heymann肾炎模型中首次提出了补体激活是致病的必备条件。研究证实,膜性肾病的肾小球中找不到炎症细胞浸润,亦无补体经典激活途径所产生的C5a等裂解产物。但发现了含有补体成分Csb-9的膜攻击复合物(C5b-9 mem-brane attack complex,MAC)。

这种膜攻击复合物(MAC)可插入肾小球上皮细胞膜的磷脂双层结构,引起细胞膜结构损伤,影响肾小球基底膜的合成、修复,改变毛细血管通透性。免疫电镜证实膜攻击复合物可被上皮细胞从基底膜侧转移到肾小囊侧,并经胞吐作用排至尿液,使在膜性肾病患病初期或免疫活动时尿液中膜攻击复合物排泄量上升。MAC还可以激活肾小球上皮细胞,使其在局部释放直接作用于基底膜的炎症介质和氧自由基。大量氧自由基释出使脂质氧化,引起肾小球上皮细胞及基底膜Ⅳ胶原降解并增加基低膜对蛋白的通透性,从而引起蛋白尿,加用普罗布考(丙丁酚)(Probucol)这一抗氧化剂后蛋白尿减少85%。

研究发现,肾小球上皮细胞功能多样,如肾小球上皮细胞膜具有收缩性,可以对抗4.67kPa(35mmHg)的跨膜静水压力,上皮细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分;上皮细胞与细胞黏附分子的整合素α3β1反应;释放出多种细胞因子和炎症介质,包括:①生物活性酯:如花生四烯酸环氧化酶产物PGE2、TXA2等以及脂氧化酶产物12-羟二十碳四烯酸(12-HETE)。②基质金属蛋白酶(MMP)-9和某种基质金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)。③纤溶因子:为组织型及尿激酶型纤溶酶原激活剂以及抑制物。④生长因子及分化因子:为转化生长因子(TGF)、血小板生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)。⑤与炎症、免疫识别、趋化有关的细胞因子:如白介素类。

此外,上皮细胞表面有补体和多种生长因子的受体。实验动物SD大鼠细胞表面存在致膜性肾病的有关抗原;肾小球上皮细胞对基底膜合成与修复有重要作用;细胞培养证明足突细胞可以合成Ⅳ胶原、纤维结合素等基质成分。动物模型及临床研究均提示在膜性肾病中层粘连蛋白、硫酸肝素蛋白多糖、Ⅳ胶原等基质合成增多。这些经TGF-β2介导的细胞外基质成分的变化,是导致基底膜增厚的原因之一。

3膜性肾病的预防

1.注意休息,避免劳累,预防感染,饮食以低蛋白为主,注意补充维生素,避免应用损害肾脏的药物。

2.在药物治疗期间,每1~2周门诊复诊,观察尿常规,肝,肾功能,儿童患者应注意生长发育情况,以指导疗程的完成。

3.活动性病变控制后及疗程完成后,应重复肾活检,观察肾组织病理改变情况,判断是否存在慢性化倾向,以便及时采取措施。

4.注意保护残存肾功能,纠正使肾血流量减少的各种因素(如低蛋白血症,脱水,低血压等)以及预防感染,都是预防中不可忽视的重要环节,对于影响病人疗效和长期预后的并发症,应积极给予治疗:

(1)感染:激素治疗易发生感染,一旦发现应及时选用对致病菌敏感,强效且无肾毒性的抗生素积极治疗,有明确感染灶者应尽快去除。

(2)血栓及栓塞并发症:一般认为,当血浆白蛋白浓度低于20g/L时,提示存在高凝状态,即应开始预防性抗凝治疗,抗凝药一般应持续应用半年以上,抗凝及溶栓治疗时均应避免药物过量导致出血。

(3)急性肾衰竭:肾病综合征并发急性肾衰竭如处理不当可危及生命,若及时给予正确处理,大多数病人可望恢复。

4膜性肾病的治疗

(一)治疗

长期以来对原发性膜性肾病的治疗一直存在着争议。因部分病人在起病后几个月甚至数年可能出现自发缓解,而糖皮质激素及细胞毒药物本身存在副反应。为避免观察时间过长延误病情,有专家主张对于持续性蛋白尿病人,不管程度轻重在实施治疗前先进行6个月的密切动态随访,并给予一般对症处理,必要时给予药物治疗。

1.一般处理

(1)休息与活动:当发生肾病综合征时应以卧床休息为主以增加肾血流量,利于利尿。但应保证适度活动防止血栓形成及血栓并发症的出现。当肾病综合征缓解后逐步增加活动量。

(2)饮食:水肿明显时应低盐饮食。关于蛋白质摄入,现一致认为限制蛋白摄入可延缓肾功能损害的进展。低蛋白饮食加必需氨基酸治疗可在保证病人营养的同时减少蛋白尿,保护肾功能。本病常合并高脂血症,故主张低脂饮食以减少高血脂带来的动脉硬化等并发症的发生。一组报道供给受试动物丰富的多不饱和脂肪酸可使动物血脂下降,尿蛋白减少,肾小球硬化程度减轻。

(3)利尿治疗:根据病情选择性适度使用各种利尿药。

(4)降脂治疗:高血脂可以促使肾小球硬化,增加心脑血管并发症的发生。肾病综合征的高脂血症除脂蛋白量的变化,还存在脂蛋白组成改变及载脂蛋白谱变化。故近来比较重视降脂治疗。主要有3-羟基-3甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(他汀类),它通过减少内源性胆固醇合成和上调低密度脂蛋白受体数量与活性,有效降低胆固醇,但降低三酰甘油作用较差。有报道应用洛伐他汀(lovatatin)20~60mg/d,6周可使低密度脂蛋白胆固醇下降30%。胆酸类降脂药物通过阻断胆汁酸肠肝循环,减少胆汁的再利用而降血脂。

纤维酸类降脂药物通过干扰肝内三酰甘油和胆固醇合成,降低血浆胆固醇浓度。普罗布考(丙丁酚)能增加胆固醇降解、抗氧化、防止氧化型低密度脂蛋白形成。

(5)抗凝:本病存在高凝状态,这与肾病综合征凝血、纤溶因子的变化、血液浓缩等多因素有关。强利尿药及长期大量糖皮质激素的应用更加重了这一倾向。对这些病人宜预防性应用抗凝药物。

(6)降低蛋白尿:除低蛋白饮食外,还可应用下述药物:

①血管紧张素转化酶抑制药(ACEI):研究表明ACEI对于治疗蛋白尿、纠正脂质代谢紊乱、延缓肾功能损害等方面均有效。每天使用依那普利5mg可以将蛋白尿由10.5g/d降至5.3g/d,且不影响平均动脉压、肾小球滤过率及有效的肾血浆血流。②非固醇类解热镇痛药:此类药物如吲哚美辛通过抑制前列腺素合成减少肾脏血流量及部分恢复肾小球机械性屏障来达到减少蛋白尿的效果。由于该类药物影响肾小球滤过压,且停药后易发生病情反复,现不提倡应用。③中药雷公藤亦具有一定的降尿蛋白效果。

(7)免疫刺激剂:左旋咪唑可刺激T细胞功能,加强免疫调节。应用冻干卡介苗治疗难治性肾病综合征,取得较好疗效。

(8)静脉输注免疫球蛋白:用IgG治疗膜性肾病,IgG的具体用法是0.4g/kg,每周连续3天持续2个月,其后改为0.4g/kg,每3周1次持续10个月。其作用机制可能有:IgG刺激单核细胞产生白介素-1(IL-1)受体拮抗药,抑制自身抗体生成,减少IL-1、γ-干扰素等细胞因子合成,降低白细胞黏附分子表达等。

2.糖皮质激素及细胞毒药物

(1)糖皮质激素:对于单纯使用激素治疗MN的疗效,目前仍有争议。有三大组前瞻性随机对照研究,它们对激素疗效评价不一致。据美国成人原发性肾综研究协会报道,采用大剂量激素(8周疗程)隔天晨服泼尼松100~150mg治疗34例病人,其内生肌酐清除率>40ml/min,服用安慰剂的对照组为38例。服用激素组于8周后减量,并在4周内减量至停服。随访2年后发现用药组能较好地保存肾功能,并有一过性尿蛋白下降。但另2组调查发现如随诊时间延长至36个月或将泼尼松使用改为45mg/m2持续6个月并将内生肌酐清除率(Ccr)在15~40ml/min的病人亦纳入观察范围,则泼尼松的疗效不再显着。Tu等报道给病人隔天使用泼尼松60~200mg,长达6~12个月可使已损伤的肾功能得到改善或稳定,但如考虑到长期使用激素的不良反应,利弊则难以权衡。另外曾有短期单用甲泼尼松龙冲击治疗的报道,但由于其后没有随访资料,难下结论。总之对于原发性膜性肾病患者不宜单用糖皮质激素治疗。

(2)细胞毒药物:

①环磷酰胺(CTX)与糖皮质激素合用:在一次小规模试验中10例肾病综合征且伴肾功能中度损害的病人,接受常规泼尼松和环磷酰胺(CTX)(100mg/d)治疗1年,结果9人肾功能损害减轻,蛋白尿平均水平由11.9g/d降至2.3g/d;其中8人随访12~42个月病情一直稳定。另一组调查为10例病人给予泼尼松和环磷酰胺(CTX)口服治疗,5年后仅1人发生肾衰;对照组17人中有10人发生肾衰需要血透治疗。一项双盲对照研究指出,泼尼松与环磷酰胺(CTX)联合疗法较泼尼松单用治疗效果无明显差别。

②苯丁酸氮芥与糖皮质激素合用:治疗的具体做法是交替使用甲泼尼松龙和苯丁酸氮芥各1个月,6个月为1个疗程。甲泼尼松龙每天静注1g,连续3天,接着口服甲泼尼龙0.4mg/(kg·d)或泼尼松0.5mg/(kg·d),连服27天。下一个月改为单用苯丁酸氮芥0.2mg/(kg·d)。甲泼尼龙及泼尼松单独应用与激素与苯丁酸氮芥合用治疗的疗效比较,证明苯丁酸氮芥协助治疗有效。上述正规交替治疗对肾功能已有损害患者的疗效各家报道不一,一些学者认为只要适当减少激素和苯丁酸氮芥的用量对病人仍有益,另一些指出激素和细胞毒药合用将使肾功能损害进一步加重。

3.环孢素(CsA) 一次回顾性调查,比较了9例环孢素(CsA)治疗组[环孢素3.5mg/(kg·d)]和8例安慰剂对照组,用药1年的疗效,这17个病人原均有持续大量蛋白尿和肾功能损害,结果是用药组31%蛋白尿减少,88%肾损害进展延缓;而对照组仅14%出现蛋白尿减少,77%肾功能恶化。随访观察2年后环孢素(CsA)治疗组的疗效更佳。然而停用CsA一周后蛋白尿易再度反跳。协和医院报道,使用环孢素(CsA)治疗膜性肾病所致肾病综合征7例,其中3例24h蛋白定量<0.3g,有效率为71.43%。当蛋白尿显着下降后,重复活检可见基膜免疫复合物继续增加,作者认为环孢素(CsA)主要通过提高基膜孔径选择性和电荷选择性,降低分流滤过,促进足突重建来减少蛋白尿。但需注意环孢素(CsA)有致高血压、血肌酐水平上升、间质性肾炎等不良反应。

4.针对不同病情的建议方案 鉴于膜性肾病自身病程、病情的多样性及糖皮质激素和细胞毒药物的毒性反应,治疗时宜根据病人的临床症状和组织学检查确定有无高危因素存在而采用个体化的措施,以达到治疗最佳效果。高危因素见表1。

(1)肾病综合征且无高危因素:对于这类中等程度蛋白尿且无强烈免疫抑制治疗指征者治疗方案有:

①血管紧张素转化酶抑制药:ACEI不仅可以减少蛋白尿,亦可减缓肾小球硬化的发生、发展。治疗同时注意控制蛋白质摄入,则可加强ACEI的疗效。

②HMG-CoA还原酶抑制剂:此类药物能有效降低低密度脂蛋白胆固醇水平,但对Lp(a)的影响较小。大剂量烟酸则有效降低Lp(a)浓度。

③必要时使用利尿药。

④其他选择尚有:A.泼尼松:隔天泼尼松100~150mg持续8周,然后在3个月以内逐步减量。如减量期间病情反复则将其加至初始剂量,其后再减量。B.泼尼松与苯丁酸氮芥隔月使用,共6个月:具体方法是第1,3,5个月先以甲泼尼龙1.0g/d静滴,连续3天;后27天给予甲泼尼龙0.4mg/(kg·d)。第2,4,6个月苯丁酸氮芥0.2mg/(kg·d),连续30天。这一方法的短期效果比泼尼松单用好,但长期效果不明显。

⑤实验性治疗:可静脉滴注IgG。

(2)肾病综合征合并高危因素(且GFR≥50ml/min):推荐方法为糖皮质激素与苯丁酸氮芥隔天使用,方法见上。对于老年人苯丁酸氮芥宜减半量,每天0.1mg/kg。此法可以延缓肾功能恶化的进展,然而一些病人无法耐受,其中断治疗的原因有消化性溃疡、骨髓抑制、性腺毒性、肝功能损害等。

其他选择:①环磷酰胺(CTX)2mg/(kg·d)连续6~12个月,加泼尼松隔天1mg/kg,共8周,其后泼尼松减至隔天0.25mg/kg。②环孢素(CsA)3~5mg/kg,共12个月。

(3)肾病综合征合并高危因素(GFR<50ml/min):推荐方法:①常规使用HMG-CoA还原酶抑制药ACEI,加环磷酰胺(CTX)1.5mg/(kg·d)持续1~2年及泼尼松(隔天1mg/kg,共8周,后减量至隔天0.25mg/kg持续到疗程结束)。②泼尼松与苯丁酸氮芥隔月疗法,共6个月。其中第1,3,5个月先以甲泼尼龙0.5~1g/d,静滴3天,后27天给予甲泼尼龙0.4mg/(kg·d)。第2,4,6个月给予苯丁酸氮芥0.12mg/(kg·d),共30天。③甲泼尼龙每天1g,静滴3~5天,后改为隔天泼尼松1mg/kg,共4周,再逐步减量;亦可同时加用环磷酰胺(CTX)1mg/(kg·d)或硫唑嘌呤。

综上所述,对原发性膜性肾病的NS患者不应单用糖皮质激素进行初始治疗。对于无NS的原发性膜性肾病患者应用糖皮质激素治疗也不合理。其次,许多原发性膜性肾病NS患者可自发性缓解,甚至40%的患者达到完全缓解,通常需要较长的时间,这意味着对所有(即使是NS)的患者并不需要常规应用细胞毒药物治疗。然而细胞毒药物在提高NS缓解率及延缓肾功能衰竭方面均有长期疗效。但细胞毒药物治疗应主要给予临床上有肾功能恶化的高危患者,如男性、肾功能不全、高血压、严重而持续的NS或组织学呈现严重的小管间质病变等。研究资料显示苯丁酸氮芥并不优于环磷酰胺,二者都有短期或长期的毒性作用。据报道,早期治疗即应用环磷酰胺,数年后膀胱癌的发生危险明显增高,而隔天应用苯丁酸氮芥毒性相对较小。口服苯丁酸氮芥较静脉用环磷酰胺更有效。环孢素治疗严重和(或)长期高危肾病患者有效,选择环孢素治疗膜性肾病,可避免细胞毒药物的长期毒性。

(二)预后

目前认为MN临床自发缓解率为22%~28.5%。回顾大量临床资料,对治疗或未治疗的膜性肾病患者,10年总体存活率约为83%和88%,若不考虑以往治疗,NS患者10年存活率为70%。大部分患者为轻中度蛋白尿,病程呈良性经过。 对于MN的预后诸家看法不一,但多数认为妇女、儿童、青年以及继发性(药物)膜性肾病患者预后较好。男性、老年发病、大量蛋白尿(>10g/d)、严重高血压、严重高脂血症、早期出现肾小球滤过率下降、肾脏病理改变呈较高分期(如Ⅲ期、Ⅳ期)、肾小管萎缩及间质纤维化均提示预后不良。而尿蛋白少于3.5g/d,或发病前3年中肾功能正常的患者预后较好。

5膜性肾病的饮食

冬瓜:主治小腹水胀,利小便、止渴。 冬瓜皮煎汤代茶利水消肿作用更好。

丝瓜:丝瓜有凉血解毒、利尿消肿的功用。 丝瓜的味道清甜,烹煮时不宜加酱油和豆瓣酱等口味较重的酱料,以免抢味

鲫鱼:高蛋白食物。 如喝一些鱼汤,因鱼的蛋白质70%在肉中。食用鱼汤不仅能补充营养,且可利水消肿。

6膜性肾病的日常护理

羊肉:含有丰富的蛋白质,属于发物。蛋白质在体内代谢后,可产生多种含氮废物,这会增加肾脏排泄的负担。特别是在肾功能减退、尿量减少的情况下,更会导致血液中非蛋白氮的含量增高,形成尿毒症。 注意不要过多食用

香菜:发物食物,对伤口等各方面的情况不利于恢复。 尽量不要食用 牛肉 含有丰富的蛋白质,但是不是很好消化。 肾功能不良时,其代谢产物不能及时排出,对肾功能有负面影响。

动物内脏:属于含有大量嘌呤碱的食物。 以免产生过多尿酸,对肾炎不利。