精神分裂症
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疾病
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精神分裂症是一组病因未明的重性精神病,多在青壮年缓慢或亚急性起病,临床上往往表现为症状各异的综合征,涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。患者一般意识清楚,智能基本正常,但部分患者在疾病过程中会出现认知功能的损害。病程一般迁延,呈反复发作、加重或恶化,部分患者最终出现衰退和精神残疾,但有的患者经过治疗后可保持痊愈或基本痊愈状态。
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1精神分裂症的症状

精神分裂症的临床症状复杂多样,可涉及感知觉、思维、情感、意志行为及认知功能等方面,个体之间症状差异很大,即使同一患者在不同阶段或病期也可能表现出不同症状。
  1、感知觉障碍
  精神分裂症可出现多种感知觉障碍,最突出的感知觉障碍是幻觉,包括幻听、幻视、幻嗅、幻味及幻触等,而幻听最为常见。
  2、思维障碍
  思维障碍是精神分裂症的核心症状,主要包括思维形式障碍和思维内容障碍。思维形式障碍是以思维联想过程障碍为主要表现的,包括思维联想活动过程(量、速度及形式)、思维联想连贯性及逻辑性等方面的障碍。妄想是最常见、最重要的思维内容障碍。最常出现的妄想有被害妄想、关系妄想、影响妄想、嫉妒妄想、夸大妄想、非血统妄想等。据估计,高达80%的精神分裂症患者存在被害妄想,被害妄想可以表现为不同程度的不安全感,如被监视、被排斥、担心被投药或被谋杀等,在妄想影响下患者会做出防御或攻击性行为,此外,被动体验在部分患者身上也较为突出,对患者的思维、情感及行为产生影响。
  3、情感障碍
  情感淡漠及情感反应不协调是精神分裂症患者最常见的情感症状,此外,不协调性兴奋、易激惹、抑郁及焦虑等情感症状也较常见。
  4、意志和行为障碍
  多数患者的意志减退甚至缺乏,表现为活动减少、离群独处,行为被动,缺乏应有的积极性和主动性,对工作和学习兴趣减退,不关心前途,对将来没有明确打算,某些患者可能有一些计划和打算,但很少执行。
  5、认知功能障碍
  在精神分裂症患者中认知缺陷的发生率高,约85%患者出现认知功能障碍,如信息处理和选择性注意、工作记忆、短时记忆和学习、执行功能等认知缺陷。认知缺陷症状与其他精神病性症状之间存在一定相关性,如思维形式障碍明显患者的认知缺陷症状更明显,阴性症状明显患者的认知缺陷症状更明显,认知缺陷可能与某些阳性症状的产生有关等。认知缺陷可能发生于精神病性症状明朗化之前(如前驱期),或者随着精神病性症状的出现而急剧下降,或者是随着病程延长而逐步衰退,初步认为慢性精神分裂症患者比首发精神分裂症患者的认知缺陷更明显。

2精神分裂症的病因

一、发病原因
精神分裂症无论从生物学或是方法学角度而言,都是一个十分复杂的疾病。精神分裂症的病因和发病机制、治疗和预防,一直是精神病学研究的中心课题。传统医学模式强调生物性的病因,按照这一观点,精神分裂症属于原因不明的疾病。因为,自从发现致病微生物后,人们习惯把各种疾病的病因都看成是单一的因素,如果找不到单一病因就认为是病因未明。许多常见疾病都可以认为是病因未明,例如高血压、胃溃疡等。精神分裂症当然也属于这一类。不过,这一传统概念已有所变化,反映在20世纪70年代以来疾病模式的变化方面,即由原来的生物医学模式转化为生物-心理-社会医学模式。这意味着对多数疾病来说,其发病不是绝对地取决于单一因素,例如感染结核分枝杆菌后不一定就患肺结核(实际上多数不患肺结核),是否患病还决定于本人当时的精神和躯体状况,而这些又和其环境条件密切相关。就精神分裂症而言,有些人认为它也是由许多因素综合作用引起的。有人甚至认为,即使在将来,也无法找出能解释所有精神分裂症的单一致病因素。因此本文介绍的病因学研究将涉及临床遗传学、分子遗传学、脑影像学神经发育和心理社会因素等多个领域。
人脑作为一个有着严密保护结构的复杂器官,其功能也十分复杂;研究中,一般较难取得大量活体脑标本;而且精神分裂症患者或是认知能力受到损害,或是无法按要求与科研人员进行合作;加之长期使用抗精神病药物,使得脑内生化状况发生变化,进而影响脑部的结构、功能或其他方面;停药又会导致精神症状反复;症状的多样性也是研究的一个难点,如同一个患者,在不同时间会发生症状波动;此外,症状多样性和波动性又会因抗精神病药物的使用而不易识别,等等,上述种种情况共同构成精神分裂症研究的复杂性。正是由于这些研究的复杂性,所以在精神分裂症的病因学研究中困难重重。故迄今为止,该病原因尚未完全阐明。
1、遗传因素
?群体遗传学研究结果证明,精神分裂症属于多基因遗传的复杂性疾病,其遗传度为60%~80%。因此遗传因素是精神分裂症最可能的一种素质因素。最早的家系研究发现,精神分裂症患者亲属罹患该病的概率高于一般居民数倍,患病率随血缘关系的密切程度而增加;先证者病情越重,亲属患病概率越高。Kallmann(1938)统计1,087名精神分裂症先证者亲属中的发病率,各级亲属中的发病几率(Morbidity risk rate)为4.3%~16.4%,其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)对1198例精神分裂症患者54,576名家属成员的调查,近亲中以父母及同胞的精神分裂症患病率最高。精神分裂症孪生子的研究,发现单卵孪生的同病率是双卵孪生的4~6倍(Kallmann,1946;Kringlen,1967)。为排除本病发生的环境因素而进行的双生子和寄养子研究发现,同卵双生子(MZ)同病率为双卵双生子(DZ)的3倍;父母为精神分裂症患者,其子女被寄养后患病率与不被寄养者相同,明显高于父母正常的寄养儿。Heston(1966)将本病患者母亲的47名子女自幼寄养出去,由健康父母抚养,与50名双亲健康者的子女作对照。至成年后,实验组有5人患精神分裂症,22人有病态人格;对照组无精神分裂症病人,9人有病态人格,差别有显着性。提示遗传因素在精神分裂症中的重要地位。
20世纪80年代Sherrington进行了相应染色体区域的连锁分析研究后(Sherrington R,1988),提出在第5号染色体长臂有一导致精神分裂症的显性基因。1年后,Sherrington课题组在进行了大规模样本研究之后,又撤销了该假说。目前,多数作者认为寻找控制精神分裂症发病的某一特定基因几乎不太可能。大量的实验研究结果提示,精神分裂症可能是多基因遗传,由若干基因的叠加作用所致。
Gottesman等(1982)复习了有关精神分裂症的遗传文献并结合自己的研究总结了18点,作为20世纪对精神分裂症进行临床遗传研究的小结。
(1)精神分裂症的终身患病危险度为1%(到55岁为止)。
(2)与精神分裂症患者(先证者)的血缘关系越近,其危险度越高。
(3)先证者病情严重程度及其亲属中患者的人数多少,与其危险度成正比。
(4)危险度没有明显的性别差别(即可排除伴性遗传)。
(5)同卵双生子(MZ)患精神分裂症的同病率为双卵双生子(DZ)的3倍,为一般人口的35~60倍。
(6)有一半的MZ不发病。
(7)这一半不发病的MZ,其子女的患病率与发病患者的子女相同,说明其基因型有不完全外显的表现。
(8)MZ分别抚养及在一起抚养,其同病率相同(说明共同抚养的同病率并非由于情感接触紧密所致)。
(9)精神分裂症患者的子女在新生儿即由别人抚养者,其患病率与患者自己抚养者相同(说明其患病的主要原因不是后天的教养方式或其他疾病问题)。
(10)精神分裂症患者的领养者(养父母)的患病率不高(说明分裂症不是由某种生物所致的传染病或心理因素;传染的)。
(11)正常人的子女由别人领养,其养父母的一方有精神分裂症,并不使所领养的子女患病率增高,从而否定了精神分裂症是由于从小受父母病态的教养方式所引起的。
(12)脑外伤或癫痫后出现分裂症样精神病的患者,其家族中精神分裂症的患病率并不增高。
(13)对没有精神分裂症家史的人来说,没有一种特定的环境因素可以毫无例外地引起精神分裂症。
(14)精神分裂症的患病率与社会阶层有关。在贫困阶层比较多见,但大多数是由于患病而沦为贫困阶层的。
(15)一般双生子本身的患病率并不比一般人高,从而否定了成为双生子这一情况本身就会成为精神刺激,及双生儿容易产生围生期创伤,因而易患精神分裂症的看法。
(16)儿童期的主要精神病(例如儿童孤独症)与精神分裂症没有什么关系。
(17)多因子、多基因的遗传方式最能说明上述事实。
(18)以目前的手段,在精神分裂症发病前,尚无法予以识别。
但有学者对上述研究提出质疑。如至少一半MZ不发病,是否说明环境也起一定的作用;不同病的MZ能以同样高的频率遗传疾病,除了说明存在不完全外显外,是否还与两者的微环境不同有关;某些研究结果的不一致是否受到诊断标准不一致的影响;等等。Murray(1985)等学者因此认为,精神分裂症的病因有两个独立的机制,一个是以遗传因素为主,另一个以环境因素为主。此观点符合目前的研究潮流,但有待得到研究证实。
2.神经生化病理的研究
?神经生化、生理、精神药理等神经科学的迅速发展,以及脑成像技术在临床研究工作中的应用,推动了本病神经生化基础的研究,主要有以下几个方面:
(1)多巴胺功能亢进假说:
多巴胺功能亢进假说主要来源于精神药理方面的研究。拟精神病药物苯丙胺能使正常人引起与急性精神分裂症妄想型的症状。苯丙胺的药理作用是在中枢突触部位抑制DA的再摄取,使受体部位多巴胺的含量增高。此外,抗精神病药物的药理作用是通过阻滞DA受体的功能而发挥治疗作用,是DA受体阻滞剂,以后进一步证实抗精神病药物的效价是与D2受体亲和力强弱有关。但氯氮平是例外,在一般临床治疗剂量下,与D2受体亲和力弱而与D4受体的亲和力较高。此外,抗精神病药物的疗效对精神分裂症并无特异性,对躁狂症亦同样有效。
支持DA功能亢进假说的直接证据来自对病人DA受体的研究。Crow(1984)等用3H-spiperone与病人脑标本的受体结合法,发现基底神经节和伏隔核D2受体数目增加,以后研究发现与病人生前评定的阳性症状呈正相关(r=0.70),而阴性症状则否。高香草酸(HVA)是DA的代谢产物,有数个研究资料发现血浆HVA与病人精神症状呈正相关,精神症状较重者,血浆HVA水平较高(Picker,1986)。但亦有资料表明慢性精神分裂症血浆HVA较正常人低。
PET研究:采用恰当核素标记的DA配体(ligand),可对病人脑内DA受体结合力进行定量研究。一项以11C-methyl piperone为配体的研究报道,未发现精神分裂症病人D2受体密度在纹状体内有不同(Tune,1985);另一项用11C-raclopride作配体测定D2受体,发现精神分裂症在苍白球D2受体数目较正常人高(Crawley,1986)。
但是,本病DA受体的功能最终结论,还有待更多的研究工作。
(2)谷氨酸生化假说:
谷氨酸是皮质神经元的主要兴奋性递质,是皮质外投射神经元和内投射神经元的氨基酸神经递质。用放射性配基结合法(Radioligand binding method)研究精神分裂症病人尸检脑组织谷氨酸受体:藻氨酸(Kainic.Acid,KA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异嗯唑(AMPA)和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA),发现KA受体结合力在边缘皮质(特别在海马部位)下降;而AMPA和NMDA受体结合力在前额部增高。
有研究发现精神分裂症病人海马和前额皮质内NAAG水平升高,与其相联系的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在于谷氨酸神经元内,使神经元内的谷氨酸化合物NAAG(N-acetylaspartyl glutamate)分解为NAA和谷氨酸。用1H-MRS影像技术(Single-Voxel Proton Magnetic Resonance Spectroscopy)能在活体脑的多个部位同时进行谷氨酸化合物及其代谢酶含量的测定,发现精神分裂症病人的NAA在海马喙突和前额皮质的背外侧,与对照组相比明显下降。此结果与精神分裂症病人尸检NAALADase活性的结果是相一致的。支持精神分裂症病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代谢酶通路的神经生化病理(Weinberger DR,1997)。
在临床方面,谷氨酸受体拮抗剂,如PCP(phencyclidine,苯环己哌啶)、Ketamine和其他NMDA受体拮抗剂在人类可引起一过性精神症状,出现幻觉和妄想,使BPRS评分上升,亦能引起阴性症状。推测NMDA受体功能障碍在精神分裂症的病理生理中起重要作用。
NMDA受体不仅能为谷氨酸(glutamate)激活,同时亦能为甘氨酸(glycine)激活,后者能在NMDA复合体的激动剂(agonist)部位结合。在动物实验中给大量甘氨酸通过血脑屏障能使中枢甘氨酸含量上升,能逆转NMDA拮抗剂的行为效应。在临床研究中,高剂量的甘氨酸(>30g/d)能使精神分裂症的阴性症状有明显改善。提示甘氨酸的治疗可能成为处理精神分裂症阴性症状的新途径(Javitt DC,Ball A,1999),提高了研究工作者对这方面工作的兴趣。
(3)多巴胺系统和谷氨酸系统功能不平衡假说:
对谷氨酸神经递质重要性的认识,并不排除对DA以及其他系统功能的作用。M.Carlsson(1990)指出:大脑皮质控制感觉输入和警觉水平的功能,是通过包括了纹状体、丘脑、中脑网状结构的反馈系统完成的。刺激DA机制可增加感觉输入和警觉水平;而皮质纹状体谷氨酸系统则起抑制作用。故作者认为精神分裂症是由于皮质下DA功能系统和谷氨酸功能系统的不平衡所致。
3.环境中的生物学和社会心理因素
?精神分裂症的发生,除遗传因素在病因中起重要作用外,环境中的心理应激和躯体疾病的影响,一直是本病病因学研究的重要方面。许多材料说明,精神分裂症与心理社会因素有关,但迄今为止还未能发现能决定发生精神分裂症的心理因素。有些非常严重的刺激,确实曾在某些过去健康的人身上引起过精神病,但引起的是精神分裂症,还是反应性精神病?诊断还有争论。心理社会因素过去称为心因性因素(psychogenic),该词由Sommer在1894年提出,当时是指“由于观念(idea)引起的病态”。后来扩大了范围,不仅限于观念,还包括经验、情感和环境条件等。所以近20年来,又逐渐改为心理社会因素。Bolton(1984)建议凡是认为与致病有关的心理社会因素都应符合下列条件:必须是合情合理的;必须要在达到生活目标的过程中有打击、挫折作用;必须能根据病前和病后的情况明确地说明这些因素与疾病的关系(Bolton认为Freud的某些解释就是不明确的,无法证实的)。关于精神分裂症心理社会因素的研究大致可归纳为以下几个方面。
(1)社会心理因素:
美国精神病学家和社会学家协作研究调查,发现生活在芝加哥城内贫穷人群的精神分裂症首次住院率最高,以精神分裂症最明显(Faris,Dunham,1930~1933)。对纽约附近社区调查的资料发现了患病率与社会阶层呈负相关。患病率在低经济社会阶层与高经济社会阶层之比为9∶1,以低经济水平阶层的患病率最高(Hollinghead Redlish,1958)。台湾社区精神疾病流行病学调查资料表明,精神障碍的患病率与社会经济和教育程度呈反比,以无职业或技术性很低的人群患病率最高(林宗义,1953)。我国1982年进行的12个地区精神疾病流行病学协作调查资料,发现与上述相似的关系:精神分裂症的患病率在经济水平低的人群为10.16‰,无业的人群为7.50‰~25.41‰,明显高于经济水平高的人群(4.75‰)和就业的人群(2.90‰~6.87‰)。推测可能与物质生活艰难、社会心理应激多有关(沈渔邨,1986)。
(2)家庭教养环境:
有人认为,精神分裂症患者幼年期生活在破裂家庭(父母离异、死亡或出走)者较多,但后来的研究未能证实此观点。又有人发现,患者的父母性格怪异或有神经症者较多,为正常人的1倍以上。还有人发现,患者父母关系不正常(或是各搞一套,或是一方过分依从另一方),但也有不支持的报道。父母和子女关系的异常在精神分裂症发病中的作用在英、美国家曾被高度重视,这种异常的关系被归纳为两种表现类型,即过分关心(over-involvement)和关心不足(under-involvement)。前者包括过分保护、相依为命等情况,后者包括厌弃、不尊重的想法等。后来的研究发现,过分关心的父母较多,关心不足的较少。对于这种过分关心,究竟是精神分裂症的原因还是结果,仍存在争论。有人认为是原因,因此这种母亲被称为“精神分裂症源性母亲”(schizophrenogenic mother);有人认为是结果,因为母亲发现自己的孩子比较“脆弱”,所以特别关心保护。另外,还有人研究了精神分裂症患者及其父母的交流(communicating)问题,认为这种父母有很多是不和谐的婚姻,他们之间以及他们与子女的交流常存在问题,彼此不能很好协调,即“家庭交流异常”,这种子女以后容易发生精神分裂症。这种关系的研究虽然承认有这种现象,但不认为是原因,而可能是孩子本身的问题引起的结果。
(3)性格问题:
20世纪初就认为很多精神分裂症是从病前不良性格的基础上发展起来的,大部分是所谓的分裂样性格。病前异常性格常在青春期才充分表现出来,在此以前可以与一般儿童相似。性格问题是否是病因,还有争论,一般认为不是直接病因。Bleuler曾认为,精神分裂症患者因为从小有怪异性格,容易跟别人(包括家庭成员)产生格格不入,造成人际关系紧张,进一步发展冲突,又成为可引起发病的心理社会因素。但也有观点认为,精神分裂症与社会和人群的隔离不是病因,而是患病的结果。由于疾病,患者表现为意志要求减退,认知功能缺损,卫生习惯不良,加之疾病本身的症状,使得患者的就业机会几乎丧失,难以维系中等以上的社会地位。随着疾病的发展,其社会地位还将进一步下降。这一观点得到部分研究结果的支持。
(4)生活事件:
生活事件(一般都指引起不愉快的事件)能否引起精神分裂症,在分析这一问题时必须明确以下几点:①某些生活事件确实可以影响症状的具体表现,但不能因此就确定它是病因。②必须区分某一生活事件是疾病的病因还是后果,大量生活事件的这种因果关系是很复杂的,只有少数生活事件(如地震、战争)可以说不是个人活动的后果。③某一生活事件对这个人有致病作用,对另一个人不一定有致病作用;在此时有致病作用,在另外的时候不一定有致病作用,不能一概而论。因此,在分析生活事件的意义时,必须考虑到个人的过去经历、性格特点、当时处境、躯体情况和社会文化背景等。总的来说,目前倾向于认为生活事件作为单一的因素,不是精神分裂症的病因。
最近早年环境中的应激与成年精神病理的对照研究表明(Agid O,ShapivaB,1999):幼年丧亲(指17岁以前父母死亡或永久性分离)在首次住院精神分裂症和年龄、性别、种族、移民年龄相匹配的76对对照组相比较,明显增加(OR=3.8,P=0.01),特别是9岁以前丧亲的影响更为明显(OR=4.3,P=0.01)。
双亲分离的长期神经生物学的动物研究表明,早年生活经历影响成年动物的应激反应。在动物整个生命过程中,有下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴对应激反应加强,下丘脑促肾上腺皮质释放因子(CRF)在脑脊液中持续升高,垂体CRF受体密度下降,CRF的mRNA水平上升等。作者认为,这可同样应用在人类,早年丧亲可通过对应激反应的变化影响人类精神病理的可伤性(1999)。
4.神经发育研究?
多年来对精神分裂症有着这样的假设,即该病是由于成年早期发生了脑部的病理学改变。这一假说得到Kraepelin的早老性痴呆概念和疾病临床衰退病程的支持。从这一概念设想,大多数的患者在其成年早期发生疾病之前,脑部是相对正常的,而由疾病引起任何脑部的病理改变,会因疾病的进展而变得更明显。这一概念模式与多数已知的发生于成人脑功能障碍相符合,包括代谢性或感染性脑病(遗传性或散发性的)及退行性疾病。
从上述假说到病理性神经发育研究,精神分裂症的概念走过了重大的历史变迁。原因在于,出现了皮质发育不良可重复的证据,建立了能解释上述发育不良和疾病临床特点之间关系的神经生物学模式。
按照神经发育理论,妊娠第2个3月期神经细胞发生迁移,由此确定皮质神经元的层状排列、定位以及它们之间的内部关系。上述结构会维持一生。即使发生细胞缺失或继发性的病理改变也不会更改。如果这一阶段神经细胞未能成功迁移,则导致皮质发育障碍。精神分裂症大脑异常的研究数据表明。精神分裂症患者存在轻微的多局灶或弥漫性的解剖变异,这种变异发生在发病以前,且较为恒定。另外,皮质细胞结构方面的研究显示,精神分裂症患者存在前额叶、边缘叶皮质以及两者之间的联络结构的遗传性缺陷,到成年早期表现为无法在环境性应激时恰当地调节皮质下多巴胺的活性。上述研究均提示,精神分裂症患者的神经发育有缺损,对于这一发生于妊娠第2个3月期的发育缺损有以下的病原学解释。
(1)产科异常:
产科并发症(OC)作为分裂症的病因。是以往30年来众多研究的焦点。目前大多数的研究表明,精神分裂症患者的母亲在妊娠和分娩时OC的发生较多。Goodman(1988)认为,OC使发生精神分裂症的危险度增加至少1%。另外,尽管OC在某些环境中较多见,但这些环境中精神分裂症的发生并未增加,因此OC对精神分裂症的预测较差。他认为是精神分裂症导致了OC,即已经存在的胚胎异常增加了OC的易感性,这种观点正变得越来越肯定,它与神经病理学的研究数据有更多的相容性。
(2)出生前病毒感染:
围生期病毒感染的观点十分具有挑战性。母孕期的病毒感染赫尔辛基一项母孕期环境危险因素的调查研究中,发现精神分裂症母亲在怀孕后半期有较多的躯体疾病,其症状相当于病毒感染。1957年芬兰赫尔辛基有流感A2流行,Mednick对出生于1957年11月15日至1958年8月14日该地区的青年(26.16岁)诊断为精神分裂症者的调查,发现胎儿于第4~6个月暴露于A2病毒流行者,其成年后发生精神分裂症明显高于对照组。作者推测:病毒感染影响胎儿神经发育,与精神分裂症病人皮质神经细胞结构上的紊乱有关。但是这种观点尚不够完善。1957年欧洲的流感病毒调查数据还遗留了很多矛盾,至今无法解决。即使解决了这些矛盾,并获得了阳性结果,流感病毒感染也至多是少数病例的病因。另外,即使阳性结果从一个侧面强调了第2个3月期的发育障碍。增加了精神分裂症的危险度,关于其机制也很难从病毒的流行学方面来解释。
(3)母孕期及围生期合并症:
丹麦学者Schulsinger对母亲患严重精神分裂症的子女,自1962年开始进行前瞻性调查。作者收集了166名高危儿童出生时助产士的原始资料。产科并发症用0至4级评分。1972年进行追踪,临床有3种情况:精神分裂症、边缘精神分裂症、无精神病。作者发现精神分裂症组的并发症评分显着高于边缘精神分裂症。认为两组的遗传负荷相接近,是否患病取决于环境因素的影响。
(4)其他病因学因素:
如酒精会对胚胎发育产生负面影响,导致一些可见于精神分裂症的改变,如迁移缺损、皮质容积减少。然而,流行病学数据不支持母亲酗酒是精神分裂症重要危险因素的说法。有研究发现,母亲在妊娠的第1个3月期的饥饿与精神分裂症患儿增加有关。由于这一神经病理学改变的发现与精神分裂症的关系尚不肯定,所以很难将其与其余的神经发育学数据相整合。
如果精神分裂症的确与神经发育异常有关,那么怎么解释精神分裂症的起病往往在发育异常的20年以后?对这一问题的解释有两个假说:①在临床起病时又发生了另外的病理过程,如Feinberg认为,青春期的突触重组障碍是精神分裂症的原因。也有人提出突触重组障碍是子宫内发育异常的继发性反应,在青春期表现出明显的神经生物学和临床意义。②青春期并没有另外的病理过程,而是以往的发育异常与青春期的正常发育过程之间的相互作用,最终导致了精神分裂症。关于上述假说,有学者提出了进一步的神经生物学模型。他们认为精神病是前额叶联络功能的丧失与青少年晚期大脑发育问题相结合的产物。也就是说,在较为成熟的脑部,其他神经系统或神经元功能不再或不能行使这一功能,此时与精神分裂症有关皮质的早期发育缺陷才表现出临床意义,并可能对脑部多巴胺系统的调节产生延迟性的作用。
5.大脑病理和脑结构的变化以及神经发育异常假说
由于新技术的应用,CT、MRI以及组织病理学研究的新技术,在临床病例选择上重视诊断标准和对照组,发现精神分裂症脑结构异常并不罕见。
CT和MRI检查发现部分精神分裂症病人与年龄相当的正常人对照,有明显的脑结构变化,病人有侧脑室扩大(Johnstone,1976)。这些变化见于第1次精神分裂症样发作的病人(Weinberger,1982)。MRI研究除肯定精神分裂症有脑室扩大外,有脑皮质、额部和小脑结构较小,胼胝体的面积、长度和厚度和对照组亦有差别(Andreasen,1986)。同时,在疾病过程中反复检查,并未发现脑室有继续扩大,提示这种异常并非因病程的进行性发展造成。最近对初次发病的16名精神分裂症病人、17名情感性精神病患者,以及18名年龄相匹配的正常人作对照进行MRI研究。定量分析的结果发现,初发精神分裂症患者的左颞后上回的体积,明显小于初次发作的情感性精神病的对照,有明显的不对称性:左侧小于右侧,说明颞叶异常见于初次发病的精神分裂症,左侧颞后上回灰质的体积较小,对精神分裂症有特异性(Hirayasu,Shenton,1998)。左侧颞回对精神分裂症有特殊意义,因为该皮质的功能与听觉和言语过程有关。后者是精神分裂症常有损害。本研究排除了这些结构异常是由于慢性化或神经阻滞剂的作用(Hirayasu Y,1998)。
脑室扩大是否与环境因素有关,或是遗传因素造成。用MRI对15对单卵孪生不同病的精神分裂症孪生子的调查(Suddath,1990),发现已得病和未发病的同胞,均有相当比例的脑结构异常,表明精神分裂症病人脑结构变化,至少部分与遗传因素有关。丹麦作者对高危子女的前瞻性调查,发现长大后得精神分裂症者,脑室扩大较明显,母孕期有较明显的围生期合并症,推测脑结构的变化,部分反映了早年中枢神经系统的损害。
Crow等(1990)根据对22个精神分裂症尸检脑标本与26个年龄配对的对照组脑标本的病理和形态研究,发现病人脑室扩大愈向后愈明显,左右不对称,主要位于左颞角。这一异常不伴有胶质细胞数目的增加。作者认为左颞角的扩大,可能是由于脑发育受阻所引起。正常脑发育程序中,颞叶和枕叶的结构发育相对较晚,左侧比右侧晚。因此推测本症患者脑结构异常,来源于遗传控制的脑发育不对称。
详细的组织病理学研究,则发现病人的海马、额皮质、扣带回和内嗅脑皮质有细胞结构的紊乱。这些变化不伴有胶质细胞的增生。推测是在脑发育阶段神经元移行异位或分化障碍造成,破坏了皮质联络的正常模式,提出了神经发育异常的假说(Stefan MD,Murray RM,1997)。对精神分裂症病人病前适应功能的研究:发现有相当一部分病人在发病前有明显的适应功能障碍。对168名DSM-Ⅲ-R诊断的精神分裂症病人用病前适应功能表(PAS,Premorbid Adiustment Scale)进行评定,由2位家庭成员做知情人,发现35%的精神分裂症病人有明显的病前功能失调(Claire,1999)。从儿童开始,青少年早期至青少年后期,PAS评分呈进行性加重。发病年龄愈早,功能失调愈重。作者认为,不同年龄阶段的病前功能失调,代表同一病程的连续性,支持本病的神经发育假说。造成神经元移行障碍的原因未明。有作者推测遗传因素或病毒感染可起一定作用。
现有资料表明,遗传因素对精神分裂症的发生十分重要,虽然遗传模式未明。最近有资料表明,精神分裂症有神经发育异常,但是否在某种程度上为此病所共有,尚不清楚。大多数学者认为精神分裂症是遗传因素和环境因素相互作用的结果。环境因素包括胎儿期的感染,围生期、分娩过程中的损害以及社会心理压力。研究资料提示,精神分裂症可伴有脑结构的变化:侧脑室扩大,特别是颞叶和额叶,可见于疾病发生早期,与病程发展无关。这些变化起源于遗传控制的脑发育不对称,或与母孕期、围生期感染等合并症有关尚不清楚。能阻滞DA受体的抗精神病药物可以控制精神分裂症的症状,但精神分裂症病人是否存在DA系统功能过分亢进,尚有待进一步证实。
二、发病机制
半个多世纪以来的家系调查、孪生子和寄养子调查资料,证明遗传因素在本病的发生中起一定作用。国内家系调查资料表明:精神分裂症患者亲属中的患病率比一般居民高6.2倍。双生子研究表明:遗传信息几乎相同的单卵双生子的同病率远较遗传信息不完全相同的双卵双生子为高。综合近年来11项研究资料:单卵双生子同病率(56.7%)是双卵双生子同病率(12.7%)的4.5倍,是一般人口患病与共病率的35~60倍。说明遗传因素在本病发生中具有重要作用。寄养子研究也证明遗传因素是本症发病的主要因素,而环境因素的重要性较小。以往的研究证明疾病并不按类型进行遗传,目前认为多基因遗传方式的可能性最大,也有人认为是常染色体单基因遗传或多源性遗传。
20世纪90年代中期之后,国外针对多基因病提出了工业化研究设计的概念,即大样本、多基因同步研究,高数据通量,严格质量控制。精神分裂症作为代表性的多基因遗传病被列入其中。期望在世纪之交有关精神分裂症分子遗传学研究有明显突破。
1.精神分裂症的分子遗传学研究
(1)精神分裂症致病/易感基因的染色体定位:
加拿大多伦多大学的科学家首先在1号染色体上发现了造成精神分裂症的微小区域。从这一区段中再准确地鉴别出精神分裂症的致病基因,只有一步之遥。多伦多大学的这项研究历时12年,对加拿大22个精神分裂症高发生率家族中的300人进行全基因组扫描研究,其成果发表于《科学》杂志上。这是迄今找到的造成精神分裂症最明显的基因证据。在该项调查的家族中,每家至少由2人患有精神分裂症家系组成,每个家系平均13.8人,其中5个家系由20~29人组成。平均每个家系中有3.6个精神分裂症患者或分裂样情感障碍患者。最大的家系中有15人患病。27%的家系为3代家系,45%的家系有3代或4代的家族病史。共288人参与试验。精神分裂症与1q21-q22区域高度连锁(LODs=6.50)。在中国,由蔡贵庆等(2002)于广州地区的32例高发家系中研究证实,1q21-23与中国汉人群中的家族性精神分裂症连锁。
Dielh等于1994年首先报道6号染色体短臂的SCAI基因与精神分裂症关联,拉开了6号染色体与精神分裂症研究的帷幕。随后,来自美国、德国的家系研究均证实染色体6p22-24区域与精神分裂症的连锁,目前这一区域的候选基因研究正在进行之中。
6号染色体长臂也被报道与精神分裂症相关。Btzustowicz等在以诊断分类的连锁分析中没有获得阳性结果,但结合阳性症状量表做数量性状连锁分析时发现6q13区域D6S1940的阳性连锁结果。国内华西医科大学邓红等采用6号染色体的28个微卫星多态标记,探讨这些位点及其邻近区域是否可能包含与精神分裂症或与之相关特征的遗传易感位点。共入选115例核心家系,其中同胞家系105个,核心家系10个。先证者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂症、分裂样精神障碍、分裂样情感性精神障碍的诊断标准,所有患者进行阳性与阴性症状量表评定。排除诊断不明确、伴有脑器质性疾病或其他神经系统器质性疾病、精神发育迟滞、严重躯体疾病、资料不全的病例资料。研究结果发现,位于6号染色体短臂的微卫星多态标记D6S1960与精神分裂症及其相关谱性障碍间存在连锁不平衡。不同于Btzustowicz等西方研究结果的是,早期关于精神分裂症与6号染色体短臂连锁的阳性报道多集中于近末端的6p22-24,而在中国人群中则集中于近着丝点区域。
8号染色体与精神分裂症有关的最初证据也来自于Pulver的研究报道。通过57个家系的基因组扫描研究,将精神分裂症致病基因定位于染色体8p的D8S136、D8S258标志邻近区域。而另一项全球范围的家系研究中,8p21-23区域也与精神分裂症连锁。由于该区域存在影响神经连接的基因,提示精神分裂症伴有胼胝体和相关的边缘系统发育不全。
约翰斯霍普金斯大学的科学家1998年在《自然遗传学》杂志上发表的研究报道认为,导致精神分裂症的基因位于人体第13对染色体。这项研究成果是通过对冰岛高发家系中的400名精神分裂症患者及400名未患此病的家庭成员进行全基因组扫描,并加以比较得出的。2000年,Blouin等在相同的54个高发家系中进行进一步基因组扫描时,同时证实了13q32和8p21-22区中存在精神分裂症的可疑基因位点。他们按一级亲属中所出现的症状类型分层后发现,精神分裂样人格障碍与8p21区域相关,而精神性情感障碍与1号染色体短臂有关,表明高发精神分裂症家系中疾病基因的检出能力将因该病的不同亚型的分类而提高。目前研究较多的精神分裂症功能候选基因5-羟色胺2a(5-HT2a)受体基因即位于染色体13q14-21区域,亦提示13号染色体特定区域在精神分裂症遗传学病因中的潜在意义。
性别差异是导致精神分裂症异质性的一个重要因素。与女性相比,男性患者在发病初期症状不明显,阴性症状较多,神经认知功能参差不齐,药物反应不敏感。尤为重要的是,女性的精神分裂症发病风险高于男性,提示精神分裂症发生的性别差异可能与性染色体有关。近年来的连锁和关联研究也进一步证实了X染色体区域的精神分裂症易感基因的存在。国内,由魏军等研究小组对精神分裂症患者染色体Xp11.3-12.1区域的3个基因富含区(HS212C6、HSU9330S和HS884M20)进行研究,结果证实HSU99305区域与精神分裂症的连锁关系。而该区段中存在突触调节素基因,后者的基因表达水平在精神分裂症患者的后脑、扣带回皮质区域存在异常。
22号染色体与精神分裂症间的联系来源于两方面的证据:A.腭-心-面综合征(velo-cardio-facial syndrome,VCFS)的研究。约10%的VCFS患者出现精神分裂样症状,而导致VCFS的遗传学病因是22q11染色体区域的微小缺失。B.精神分裂症的连锁和关联研究均提示22q染色体区段中精神分裂症易感基因的存在,如儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)、IL-2受体基因、CYP2D6基因等直接或间接参与中枢神经递质代谢的功能候选基因等。Pulver等首先报道22q12-13与精神分裂症的可能连锁关系,而其后的11个独立研究资料的荟萃分析结果也提示了22号染色体D22S278标志与精神分裂症的连锁,但仅与3%~5%的精神分裂症相关。李涛等在中国汉族人群的精神分裂症同胞对核心家系中,选择了22号染色体的6个微卫星标记(IL2R β、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6)进行与精神分裂症的连锁不平衡研究,发现IL2Rβ标记与精神分裂症连锁不平衡,证实了22号染色体与中国人群中精神分裂症的相关性,亦显示了不同人种中精神分裂症遗传异质性。
(2)精神分裂症的候选基因研究:
COMT是一种儿茶酚胺神经递质的降解酶,参与多种中枢神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素的分解代谢。COMT可降解多巴胺,广泛存在于前脑、基底神经节及边缘系统。其基因含6个外显子,已被定位于22号染色体的22q11.2区域,具有多种类型多态性,其中Val-158-Met多态性,即COMT基因的第158密码子可出现G与A碱基置换,从而导致氨基酸Vol与Met的置换,可导致COMT活性(包括热不稳定性)降低3~4倍,进而影响多巴胺的降解。因此,COMT活性可分为低、中和高,分别由3种基因型所制约,即COMTLL、COMTLH和CMOTHH。由于点突变形成NIaⅢ内切酶的RFLP,李涛等(1996)曾在中国汉族178个单发精神分裂症家系中发现高活性COMT等位基因Val-158可优先从父母传递给精神分裂症患者同胞,但在该研究组随后的扩大样本研究中,这种传递不平衡性丧失。来自北京精神卫生研究所胡宪章(2000)的报道中,高活性的Val-158等为基因则较多的传递给非患病同胞,对精神分裂症产生保护作用。来自Danicls(1996)的研究结果也不支持COMT基因在精神分裂症中的作用。部分研究将精神分裂症患者分为暴力行为和非暴力行为两组后,证实COMT与暴力行为相关联(P=0.03)。具COMT*LL基因型患者中64%有攻击性行为,而COMTHH基因型患者的80%为无攻击性,提示COMT基因的低活性表型可导致精神分裂症患者的行为障碍。我国,由李涛等(2000)应用COMT位点上6个SNP标志,采用TDT分析方法,在198个中国精神分裂症的核心家系中,论证了染色体22q11区精神分裂症易感基因的存在。
基因定位于人类染色体5q15.3,在其cDNA的3’端有一段40bp重复序列,这段可变串联重复序列(VNTRs)可影响mRNA成分,导致对基因调控表达的影响。1994年李涛对中国人群中精神分裂症与DAT1基因所进行关联分析,获缺乏关联结果。其后林嗣萃等(2000)进一步将精神分裂症分为阳性和阴性症状两个亚型作关联分析,支持李涛研究结果,均无遗传关联存在。迄今为止,国内外多项研究都未能证实DAT1基因与精神分裂症的关联。
多巴胺受体可分为D1和D2两个家族。D1家族包括D1和D5两个亚型,可激活腺苷酸环化酶;D2家族包括D2、D3和D4 3个亚型,它们对腺苷酸环化酶有抑制作用。目前精神分裂症与多巴胺受体间研究,主要集中于D2受体家族。
A.D2受体基因:
D2受体基因定位于11q22-23,已发现多种的多态性存在,其中在3’端编码区下游10kb处有一个Taq Ⅰ多态位点,形成A1和A2两个等位基因。1991年Moises等采用多位点连锁分析法,对两个高发精神分裂症家系作研究,结果不支持D2受体与精神分裂症间联系。但是,此后发现D2受体Taq Ⅰ多态位点与精神分裂症患者中迟发性运动障碍(tardive dyskinesia,TD)有关。Chon(1997)发现女性患者中TD与A1/A2呈负关联,与A2/A2呈正关联,说明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。
在D2受体基因启动子区-141位点上有一个胞嘧啶(C)的缺失/插入突变,即-141 CIns/Del。1997年日本群体中发现精神分裂症患者-141 C缺失的等位基因明显低,则认为-141位C的插入等位基因是精神分裂症的危险因子。此后Gerome等(1999)在英国群体中同样论证D2受体基因与精神分裂症相关联(P=0.02),但是日本群体关联是-141 CIns,而英国群体是-141 Del。
B.D3受体基因:人类D3受体基因位于第3号染色体q13.3区域,其蛋白产物主要分布于端脑、伏膈核、Calleja岛及其他边缘系统。D3受体可能参与调节多巴胺能系统对思维和情绪的控制。D3受体基因表达同时受典型和非典型抗精神病药的影响,而抗精神病药的疗效是通过D3受体恢复腹侧纹状体边缘传出通路的平衡假以实现的。D3受体基因第1外显子存在Bal Ⅰ限制性内切酶位点及在受体蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly,即Ser-9-Gly多态性,此多态性可能与精神分裂症的易感性有关。部分接受长期抗精神病药治疗而导致TD的患者中Ser9/Ser9突变纯合型(homozygosity)频率增加,且以男性患者、有精神病家族史者中居多,并对氯氮平反应较好。TD患者中Ser9/Ser9突变纯合型的频率高于未发生TD的患者,提示该基因型个体存在TD发生的易感性。一项荟萃研究(1999)总结了既往24项独立研究的结果,共2619例包括欧洲白人、亚洲人、地中海人、美国人、非洲人病例,强烈提示该基因在精神分裂症病因中作用的遗传异质性,而在高加索人种中可以肯定DRD3与精神分裂症的关联。但部分研究未能肯定D3受体遗传多态于精神分裂症发生易感性及对氯氮平反应中的意义。
C.D4受体基因:DRD4基因定位于11p15.5,已发现10余种多态性,研究较多是第3外显子48bp重复序列多态性,重复次数可以为2~10次,组成一个复等位共显性位点。Sommer(1993)检测115例精神分裂症患者D4受体48bp重复序列的多态性分布,与正常人相比,未能证实与某一个等位基因相关联。Shaikh(1994)在假设精神分裂症为隐性遗传模式下,似乎等位基因7可能与精神分裂症相关联。近期,Serretti(1999)研究229例精神分裂症患者,无论与D4受体基因的第1外显子,还是第3外显子多态性均无关联。同时专项分析86例妄想型精神分裂症也无关联。然而在人类个性研究上,Ebstein(1996)和Benjamin(1996)同时分别发现人类的找新奇感(novelty seeking)的个性与多巴胺D4受体基因多态性显着关联。当48bp重复次数越多的人,越渴望新奇感的刺激。此后,Tomituka(1999)在69名日本女性中,再次论证DRD4第3外显子中长片段等位基因(≥5重复序列)与找新奇感相关联。
D.D1和D5受体基因:这两个受体基因分别定位于5q35.1和4p15.1-16.1。1994年发现DRD5基因上有一个微卫星多态性,接着Williams(1997)作关联分析,发现该微卫星DNA中A4等位基因与精神分裂症相关联。DRD1基因的5’非编码区有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ 的多态性,但与精神分裂症无关联。1994年Cichon等报道DRD1的5和3;非编码区另有4个多态性:MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ,但均与精神分裂症无关联。Kojima等(1999)分析DRD1基因第2外显子。Dde Ⅰ多态性,有2个等位基因A(A1等位基因)和G(A2等位基因),比较148例精神分裂症患者和148例对照者,均无差异。然后作者将精神分裂症分为5个亚型(妄想型、混乱型、紧张型、未分化型和残余型),发现混乱型与A1/A2基因型和A2等位基因相关联(P<0.05)。
精神分裂症病因的另一种神经生化假设是5-HT系统异常。5-HT受体可分为5-HT1~5-HT7等7种。又根据各亚型对激动剂和拮抗剂选择性不同,再细分为14种,即5-HT1分为5-HT1a~5-HT1F,5-HT2分为5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c。
A.5-HT2a受体基因:5-HT2a受体主要分布于额叶皮质,该基因定位于13q14-21区域。已发现多种多态性,其中第102位碱基T和C置换,即T102C为目前关联分析中应用最多。早期工作(Arranz等,1995)表明5-HT2a的T102C多态与精神分裂症有关联,而近期否定结果为多。Hawi(1997)分析爱尔兰247例精神分裂症与T102C多态无关,在家系研究中Lods值均不支持连锁存在。Vetga(1997)在67个精神分裂症核心家系中采用单体型关联(HRR)分析,也不支持关联。贺林等(1999)比较和合并中国(上海和成都)与苏格兰的精神分裂症患者的T102C多态分析,共有567例患者和650名正常人,也未发现5-HT2a关联于精神分裂症。意大利Serretti(2000)再次分析精神分裂症中4种症状(躁狂、抑郁、妄想和混乱)与5-HT2a的关系,也为阴性结果。国内也有数篇报道,徐了、陈毅昌(1998)和丁勤等(1999)发现5-HT2a的A2/A2基因型和A2等位基因高于对照组,除其OR=2.35(P<0.05)和1.45(P<0.05)外,其他均无差异(李胜等,1998)。
B.5-HT2c受体基因:该受体基因定位于Xq24,主要与精神分裂症治疗有效药物氯氮平有很强亲和力。在其第2外显子的第68位碱基上发生G和C的置换,形成Cys23 Ser多态性。Sodhi等(1995)未发现Cys23 Set多态与精神分裂症相关联,但观察到90%对氯氮平有良好反应的患者具有1个或2个Ser23(A2)的等位基因。若无Ser23等位基因的个体仅59%有良好疗效反应。
C.5-HT6受体基因:在人脑尾状核中表达最多,并定位于1P35-36区域。在其第1外显子267碱基外有一个碱基置换(C/T),形成C267T多态性。Shinkai等(1999)没有发现5-HT6受体基因的C267T多态与精神分裂症相关联。
A.神经营养素3(NT-3)基因:神经发育障碍也是精神分裂症的神经病理假设之一,20余种神经营养因子对神经生长起重要作用,NT-3是其中一种。该基因定位于12p13,在海马和新皮质呈高度表达。已发现多种多态性,在NT-3基因编码区第63位有一个Gly63Glu多态。Hattroi等(1995)首先发现日本群体精神分裂症与Glu/Glu基因型相关联,此后Thomo等(1996)和Jonsson等(1997)在欧洲群体未能重复这一结果。最近武春燕等(2000)在上海地区验证了Glu/Glu基因型与精神分裂症有关联(OR=8.89,P<0.05)。
NT-3基因的启动区有一个微卫星多态。Nanko等(1994)发现日本群体精神分裂症患者与该微卫星多态的147bp等位基因相关联(P=0.003),此后有多项研究未能证实(Gill,1996;Arinami等,1996)。近期邓红等(2000)在115个中国病例家系中观察到该多态的147bp等位基因与精神分裂症存在连锁不平衡,尤其在症状较重患者中更为显着,说明NT-3基因可能与精神分裂症某些亚型相关联。
B.Apo E基因:Apo E基因定位于19q13.2区域,其中4等位基因与AD显着关联。由于它与病理老化中认知缺损有关,故Harrington(1995)研究21例19~95岁的欧洲白种人的精神分裂症患者Apo E基因分布,发现同样与ε4呈关联;此后有不少报告持相反结果。至今这方面研究已发表17篇,1篇与ε4呈正关联(Harrington),1篇与4反而降低,呈负关联(Egate,1997),另有早发精神分裂症(<20岁)与4关联(Arnold,1997),其余14篇均为否定结果。中国的病例研究也未发现关联性存在(章连生等,1998)。
C.精神分裂症膜磷脂质代谢异常:主要表现为花生四烯酸和22碳6烯酸降解增加,而膜磷脂的选择性水解酶PLA2活性增加则可能是导致膜不饱和脂肪酸降解增加的重要原因。魏军等曾于白种人群中采用传递不平衡试验证实位于lq24-25区域的钙离子依赖型cPLA2(G4A)基因BanⅠ多态与精神分裂症相关,而非钙离子依赖的cPLA2基因与精神分裂症无关。Hudson等认为,精神分裂症患者中钙离子依赖型cPLA2基因启动子区polyA序列的增加可能是导致cPLA2基因表达和蛋白水平增加的直接原因,并最终导致精神分裂症患者膜磷脂质降解的增加。
张志君等在印度人中采用病例对照研究法证实cPLA2基因在精神分裂症发病风险中的意义,并将在中国汉族人群中采用TDT法进行重复论证,以进一步阐明该基因在精神分裂症患者的膜磷脂代谢异常发病机制中的作用。
D.超氧化物歧化酶基因:精神分裂症患者的额、颞叶存在超氧化物歧化酶(SOD)活性和功能的异常,提示SOD参与了精神分裂症的病理过程。锰超氧化物歧化酶(MnSOD)是存在于线粒体内重要的SOD同工酶,其编码基因位于染色体6q25区。张志君(2000)等于印度人群中研究证实,该基因可能是精神分裂症的一种遗传风险因子,并可能与其他精神分裂症致病基因或易感基因呈连锁不平衡。
E.缩胆囊素受体基因:缩胆囊素受体A(CCK-A)主要分布于胃肠道系统,也选择性分布于中枢神经系统。在中枢神经系统,伏膈核的CCK-A受体调节多巴胺释放的增加,而多巴胺的功能亢进往往与精神分裂症的阳性症状相关。周向阳等发现,CCK-A受体基因的PstI多态与精神分裂症幻觉、妄想综合征相关,提示该基因可能在精神分裂症的幻觉妄想综合征发展过程中起作用。
(3)分子遗传学研究新进展:
临床遗传研究仅仅证实精神分裂症与遗传有关,而分子遗传学从分子水平对其遗传方式进行了研究。遗传因素传递精神分裂症的易感性,现已被接受,但至今没有关于其遗传方式的定论。单基因模式认为显性基因的不完全外显是该病的遗传方式;多基因模式提出几个基因联合形成的累积效应影响了精神分裂症的发生;Mechl(1973)提出的混合模式是指显性基因可与其他基因相互作用,或有协同作用,前者的表达可因这些作用而被修改。上述模式有着相同的前提,即精神分裂症为一种单一疾病,但事实上它是一组疾病,存在着异质性,在遗传方式上也应是多源性的。
连锁分析是目前在分子水平研究精神分裂症的焦点。就细胞中每一对染色体而言,其中一条来自母亲,一条来自父亲。细胞分裂时这两条染色体的一部分有可能相互交换,称为重组。如果决定两种性能的两个基因在染色体上的位置靠得很近,那么被重组的可能性就比较小,因而留在同一染色体上,遗传到下一代。连锁分析就是通过家系调查来估计两个性能-两个基因的重组率,从而进行基因定位的方法。常用的方法是Lods法:若Lods值>1,表明存在连锁;若Lods值>3,肯定连锁;若<-2,则否定连锁。两个基因连锁,表明它们在一条染色体上,而且靠得很近,这样就可以从一个基因作出另一个基因在哪一条染色体哪一个位点的定位。曾经认为精神分裂症的易感基因位于5号染色体11.2-13.3区,或者在11号染色体D2受体基因,但连锁分析研究结果并不一致。
大量研究的焦点主要位于染色体1q、3q、6p、6q、11q、13q、15q、18p、22q、Xp等区域,但无一得到精确定位和重复论证。因此,精神分裂症存在明显的异质性。目前普遍认为,最有可能的精神分裂症易感基因位点分别位于6、8、13和22号染色体。
连锁分析由于受到遗传模式和其他因素的影响,对复杂的多基因遗传疾病的研究往往很困难,而关联分析可弥补其缺陷,成为行之有效的方法。原则上,对于多基因遗传疾病,主基因效应可由连锁分析测知,而辅基因效应则更多地采用关联分析。把精神分裂症的多巴胺受体假说和边缘系统假说结合起来考虑,有理由猜测D3受体基因可能是该病的发病基因。对冰岛大量精神分裂症家系的连锁分析表明,D3受体基因与精神分裂症并不存在连锁,而在英国和法国采用疾病关联分析法却发现,精神分裂症与D3受体纯合子间存在关联,尤其在男性,其家族史的患者中纯合子的比例上升。但以后的研究未能重复这一点。
分子遗传学方面的所有努力,都是试图确定精神分裂症的遗传模式和致病基因,然而由于精神分裂症缺乏特异性的生物学特征和易感标志,而且有明显的临床易感性,使得这一方面的研究困难重重。6号染色体短臂是被研究所证实次数最多的部位,但未被实验重复验证的部位同样可能与精神分裂症有关。因为这可能是某一家族性的致病基因,或者说明精神分裂症具有遗传异质性。
试图找寻精神分裂症与某些特异基因间关联的研究,近几年内取得了很大进展,主要的候选基因有儿茶酚氧甲基转移酶(COMT)基因、多巴胺转运体(DAT1)基因、多巴胺受体基因(D2、D3、D4、D1和D5受体基因)、5-羟色胺能基因(5-HT2a、5-HT2c、和5-HT6受体基因),其他有关基因,如神经营养素-3(NT-3)基因、载脂蛋白E(Apo E)基因、超氧化物歧化酶基因、缩胆囊素受体基因等。
1991年起,随着基因芯片技术的出现和发展,对精神分裂症的分子遗传学研究又迈进了一大步。Mirnics(2000)等最先应用芯片技术,研究了6例精神分裂症患者前额皮质中的4844条相关基因的表达情况,发现所有患者的转录编码调节的突触前功能蛋白的基因(PSYN)表达均有所减少,而250多个其他基因组的表达没有发生变化。随后,Mirnics又扩大到7800个基因的表达定量,结果显示有4.8%基因的表达发生了变化,其中有特异性改变的是G蛋白信号肽-4(G-protein signaling 4,RGS4)表达的下调,结果为传统经典的原位杂交实验所证实。Hakak(2001)的一项对慢性精神分裂症全基因组表达的研究,在载有6000条人类基因的芯片上对12例慢性老年分裂症患者尸脑感兴趣的相应组织进行了基因表达的定量,发现89条基因的表达有明显改变,以背外侧的前额叶尸脑中的髓鞘生成相关基因的表达上调最为显着。这些基因的表达产物与髓磷脂鞘的形成和保留有关,其表达水平的改变将影响少突胶质细胞的生成。少突胶质细胞由于具有绝缘性而可增加神经元的传导速度,并可通过提供外源性的营养因子而促进神经元的成熟和轴突生长。其数量的改变将直接影响轴突信号的传导及轴突的寿命。因此,精神分裂症患者脑区髓鞘生成相关基因表达的改变可能通过少突胶质细胞-轴突连接的改变可导致精神分裂症患者中细胞结构的细微改变,如神经通联性的中断,少突胶质细胞功能的瓦解等白质异常。
2.精神分裂症与脑内基因表达水平的异常?
精神分裂症的发生也可能与脑内表达基因有关,在脑内表达的3万个基因中55%~90%是脑组织所特有,检测这些基因上的突变和表达将有助于最终发现精神分裂症致病基因。对相关神经递质受体基因的表达研究也相继展开。有鉴于精神分裂症病因学的多巴胺假说和5-HT假说,大多选用这些受体基因的表达作为研究的楔入点。Hermandez和Sokolov(2000)的研究小组报道了他们在对21例慢性老年精神分裂症患者死后的尸脑前额叶皮质组织的5-HT2a受体基因的mRNA相对定量研究,发现死前停药半年以上的患者,其表达量明显低于健康对照组,提示了脑组织中5-HT2a受体基因表达与精神分裂症的相关性。但因研究大多局限于实验动物和尸脑的原位分子杂交,仍未知5-HT2a受体基因表达在精神分裂症病因中的作用是因是果,而研究对象直接的脑组织活体取材则完全不可能,故研究存在着阻碍。所幸,Ilani(2001)的研究发现,在外周血单核细胞中D3受体mRNA水平明显增高,提出是否可以此作为精神分裂症外周循环的生物学标志,采用存活患者的外周血单核细胞为研究对象,能更直接研究精神分裂症基因的动态表达水平和药物治疗下对表达的变化,但脑内基因表达与外周循环之间的距离,是否存在着正相关,目前还不得而知。但这一新颖的构想得到了Kwak(2001)研究的支持,发现在从未用药的精神分裂症患者的外周血单核细胞中D3、D5受体基因的mRNA表达明显上调,用药2周后D3、D5受体基因的表达水平升至最高,然后有所下降,但仍高于作为基线水平的第8周用药时的表达水平;且D3、D5受体基因高表达的患者有着更为严重的症状。
Mirnics(2000)等最先应用芯片技术,研究了6例精神分裂症患者前额皮质中的4844条相关基因的表达情况,发现所有患者的转录编码调节突触前功能蛋白的基因(PSYN)表达均有所减少,而250多个其他基因组的表达没有发生变化。随后,Mirnics又扩大到7800个基因的表达定量,结果显示有4.8%基因表达发生了变化,其中有特异性改变的是G蛋白信号肽4(G-protein signaling 4,RGS4)表达的下调,结果为传统经典的原位杂交实验所证实。Hakak(2001)的一项对慢性精神分裂症全基因组表达的研究,在载有6000条人类基因的芯片上对12例慢性老年精神分裂症患者的尸脑感兴趣的相应组织进行了基因表达的定量,发现有89条基因的表达有明显改变,以背外侧的前额叶尸脑中的髓鞘生成相关基因的表达上调最为显着。这些基因的表达产物与髓磷脂鞘的形成和保留有关,其表达水平的改变将影响少突胶质细胞的生成。少突胶质细胞由于具有绝缘性而可增加神经元的传导速度,并可通过提供外源性的营养因子而促进神经元的成熟和轴突生长。其数量的改变将直接影响轴突信号的传导及轴突的寿命。因此,精神分裂症患者脑区髓鞘生成相关基因表达的改变可能通过少突胶质细胞-轴突连接的改变可导致精神分裂症患者中细胞结构的细微改变,如神经连通性的中断、少突胶质细胞功能的瓦解等白质异常。
3.精神分裂症与动态突变
?动态突变是指不稳定DNA分子上不稳定的三核苷酸序列在世代传递中重复扩增。这种动态突变所导致的疾病有一个共同的特征:遗传早现现象,即随世代的延续,疾病发病年龄提前,病情严重程度加剧,并伴有三核苷酸重复序列的拷贝数增加。迄今为止,已发现10余种人类遗传病发生是由于这种动态突变而引起,包括脆性X综合征(Fragile X syndrome)、脊髓小脑型共济失调(spinocerebellarataxia,SCA)、齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)、肌强直性肌萎缩病(DM)、亨廷顿舞蹈症(HD)等神经系统疾病。在基因组内,动态突变可产生在不同的位置,这种位置的不同决定了不同动态突变的表现形式。突变可以发生在功能基因的启动子区域、5’未翻译区、蛋白质开放阅读框架内、3’未翻译区。不同位置的突变可以产生不同的影响,即相关基因功能的丢失或获得。
关于精神类疾病的家族性遗传早现现象,早在20世纪初就有研究。但由于其遗传模式不能为当时所知的遗传机制所解释,这方面的研究直到动态突变概念的诞生才得以发展。1991年,Gottesman等首先报道欧洲人群中精神分裂症的早现现象,随后在加拿大人群中也有类似报道,而且家族性精神分裂症的病理可能与三核苷酸串联重复拷贝数的增加有关。
目前用于研究动态突变和精神分裂症的方法主要有两种。第1种是候选基因法,即选择可能的功能候选基因,采用PCR法扩增得到需要的片段,比较患者和正常对照或早发与晚发患者之间三核苷酸重复数的差别,从而分析该基因的动态突变是否参与了精神分裂症的病理过程。1997年,Lhara等采用此法选取5种候选重复片段:CTG(CAG)-A4、B1、B43、B45d和CCG(CGG)-A3,观察了包括日本和中国17个精神分裂症家系中病例和正常家属的拷贝数情况,但未发现病例与对照间的任何差异。另一新型片段不稳定CAG/CTG重复(Dirl)的多态性也与精神分裂症无关。另一种是RED(repeat expansion detection)法,以一段(CTG)n寡聚核苷酸为引物,基因组DNA为模板,在ampligase连接酶的作用下进行连接反应。在进行足够多的变性退火循环以后,连接反应的产物将反映基因组中的CAG重复拷贝数情况。然后以(CAG)10为探针,通过Southern杂交检测结果。其实质是检测基因组中总体CAG重复数的情况。而对于精神分裂症这种多基因疾病,考察患者基因组中总体三核苷酸的重复数量,将会比候选基因法更为直接有效。1995年,Morris等成功地运用该方法证实CAG重复与精神分裂症遗传早现的关联性;同年,英国的Donovan等也运用此法获得到类似结果;但李涛等于中国地区82例精神分裂症患者、43例双向情感障碍患者以及61例正常对照人群中的研究结果认为,CAG/CTG重复的扩增并非汉族人群中精神疾患的病因。
目前国内的研究尚停留在家族性精神分裂症早现现象的流行病学调查上,王孝祥等对在江苏盐城市第四人民医院就医的45例精神分裂症家族史阳性的先证者进行了家系调查,结果发现从祖父母辈再到先证者辈,平均发病年龄逐渐提前,遗传早现现象家系符合率87.9%,早现组中高发家系占8.9%,显着高于流行病学调查中的1.7%,提示精神分裂症中至少有一亚型遗传模式与不稳定DNA有关。但是却没有看到国内更进一步的研究报道。
4.神经化学理论
?精神分裂症的生化假说颇多,以单胺机制、氨基酸类神经递质、神经肽方面的研究较为突出。
(1)单胺机制与精神分裂症:
与精神分裂症有关的单胺包括多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT。单胺假说提出,上述每一种单胺以及它们共同的降解酶-单胺氧化酶(MAO)均与精神分裂症的病因有关。
经典的精神分裂症多巴胺假说认为,精神分裂症与中枢神经系统多巴胺功能亢进有关。这一观点作为精神分裂症主要的神经化学假说已持续了30多年,正反两方面的依据都有,但都没有突破性进展。
多巴胺受体的研究是另一条途径。Bowers(1974)和Crow等人(1976)曾提出,精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其代谢增加,而是由于多巴胺受体的敏感性增加,以后Kebabian和Calne(1979)将多巴胺受体分为D1和D2两种亚型。当时认为D1受体与腺苷酸环化酶结合,D2受体与丁酰苯类的抗精神病药物有较高亲和力,而且精神分裂症与D2受体有关。随着分子生物学技术的应用,人们对多巴胺受体亚型的认识有了进一步的深化。目前,已有5种多巴胺受体亚型(D1~D5)被克隆和排序,其中D1和D5属于D1型,D2、D3、D4属于D2型。不仅如此,关于脑部mRNA对各亚型表达的研究也取得了进展。
由于以往的多巴胺假说存在不容回避的缺陷,因此,需要一种更全面的理论来为此作出解释。这里将对多巴胺与其他神经递质相互作用方面作一回顾,同时也将对多巴胺受体亚型方面的研究作一介绍。
分子生物学技术已证实以往的D1、D2代表的并不是两种受体,而是两个受体家族。D1家族中包括D1和D5受体(或称D1A、D1B),D2家族包括D2、D3和D4受体。D3和D4亚型是目前研究的焦点。
D3亚型较多分布于基底核腹侧靠近边缘系统的部分,这一部位被认为与思维功能的关系密切,因此在精神分裂症的多巴胺研究中备受关注。一种高度选择性的D3拮抗剂U99194A(对D3的亲和力是D2的20倍)被证实在体外和体内都具有多巴胺能特性的行为激活作用,但并未增加多巴胺的释放,故可能作用于突触后膜。据此认为D3亚型与D2相反,具有行为抑制作用。试验证明选择性的D3激动剂在不改变多巴胺释放的剂量下,具有行为抑制作用,这是对上述假设的支持。不仅如此,研究者们由此推测精神分裂症的阳性和阴性症状分别与D3介导的多巴胺能不足和过度有关。
氯氮平对D4亚型的亲和力较高。尸脑研究数据表明,在精神分裂症患者中D4受体密度为对照组的数倍。上述发现将激励研究者们对D4亚型作进一步探讨。
多巴胺能药物能用来阻断阴性症状吗?选择性多巴胺自身受体拮抗剂能阻断多巴胺自身受体(D2和D3)而使多巴胺释放增加。在阻断突触后多巴胺受体方面,因其对行为抑制性D3的作用强于对激动剂D2作用,所以能避免多巴胺释放增加所致的过度激动和成瘾。上述作用的综合使这类药物成为温和的行为激动剂。多巴胺受体部分激动剂主要于D2受体家族,对自身受体的作用明显大于对突触后膜受体的作用。这类药物引起行为抑制,但程度轻于经典的抗精神病药所致的抑制作用,如僵住。事实上,抗精神病药物所致的僵住会因这类药物的使用而减轻。这类药物具有抗精神病作用而没有锥体外系不良反应。
及其与其他系统的联系:Carlsson(1990)提出纹状体对丘脑具有抑制作用,并认为皮质-纹状体-丘脑-皮质通路是负反馈回路。中脑纹状体的多巴胺能通路对纹状体的投射神经元起抑制作用,因此具有行为激活作用。相反,谷氨酸对后者起兴奋作用。谷氨酸与多巴胺在纹状体中的作用是相互拮抗的。如果增加多巴胺能或减少谷氨酸能冲动,从而使纹状体作用降低,就会引起警觉性增高和精神运动性兴奋,并使丘脑向皮质传播更多的感觉输入。当上述改变超过一定限度后,使皮质的整合能力相对不足,就会引起以阳性症状为主要表现的精神病。多巴胺功能过度时也会引起运动功能解体,表现为无目的的刻板行为。
上述纹状体对丘脑的抑制作用是通过一条间接通路介导的,而直接通路仅包含两组GABA能神经元,其作用与间接通路相反。它能介导兴奋性谷氨酸能输入从皮质通过纹状体和苍白球中部(黑质的网状部分)到达丘脑,并因此刺激丘脑和激活行为,所以这是一条正反馈回路。直接通路介导的多巴胺能向纹状体的输入,具有兴奋纹状体神经元的作用,因此直接通路的多巴胺具有行为激活作用。至此,我们知道在直接和间接通路上的多巴胺分别具有兴奋和抑制作用,它的重要意义在于多巴胺在纹状体的正、负反馈平衡方面起着调节作用,即低多巴胺能冲动引起负反馈,而高多巴胺能引起正反馈。但上述直接和间接通路的理论只是一种假说。
当在突触后水平研究谷氨酸和多巴胺对行为的相互作用时,发现了D1、D2激动剂的作用不同。D1受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制,而D2受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致,具有行为激活作用。这就是说,谷氨酸既能抑制又可激活行为,其最后的作用要看它与D1或D2受体相互作用的程度而定。
1971年,Stein和Wise提出精神分裂症患者缺少目标导向性的行为,可能与它们皮质去甲肾上腺素系统的功能缺损有关。关于去甲肾上腺素与精神分裂症关系的研究,主要集中于两个焦点:多巴胺β羟化酶(DBH)、3-甲氧基4-羟基苯乙二醇(MHPG)。
DBH在多巴胺向去甲肾上腺素的转化中起催化作用,是去甲肾上腺素能神经元的标记酶。精神分裂症患者尸脑中的DBH活性显着低于对照组(Stein和Wise,1973),由此认为患者去甲肾上腺素能神经元有缺损。Hartmann(1976)提出脑部DBH活性的下降可能导致多巴胺积聚和去甲肾上腺素浓度下降,这两种单胺间平衡关系的破坏构成了精神分裂症的神经生化基础。但对此尚有不同观点。
MHPG是中枢去甲肾上腺素代谢的主要终产物,以游离或结合形式(硫酸MHPG和葡糖苷酸MHPG经尿排出。Joseph等提示,严重的精神分裂症可能与中枢去甲肾上腺素功能不足有关,但他在以后的研究中未能重复这一结果。另外,尸脑中去甲肾上腺素受体可用alpha和beta;亚型受体的配体来检测。近年来的研究发现,精神分裂症患者边缘系统的beta;1和beta;2受体分别异常。
中枢5-HT神经元沿脑干的中缝核分布,发出长轴支配从脊髓到皮质的整个神经系统,向前投射至前脑,向两侧投射到新皮质的广泛区域。5-HT的影响涉及多个生理系统,特别是与觉醒水平、睡眠-觉醒周期、心境、食欲和性行为有密切关系。
Wooley和Shaw(1954)发现,与5-HT结构相同的药物能改变动物的行为,并能导致人的思维紊乱。他们因此首先提出,精神分裂症与5-HT不足有关。以后Manowitz等人(1973)发现,精神分裂症患者血浆中色氨酸的浓度低于对照组,但口服大量的色氨酸未能产生相应精神症状的改善,而且如果与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)联合,还会加重某些患者的症状。于是,又有人提出精神分裂症患者脑部的5-HT功能并非不足而是增强。
目前认为,5-HT至少有15种受体亚型,每一受体亚型又可再分型,如5-HT1又包括5-HT1a、5-HT1b、5-HT1c、5-HT1、5-HT1e。分子生物学研究已证实了上述分类。由于经典抗精神病药物对阴性症状疗效欠佳,容易引起锥体外系不良反应,而非经典抗精神病药物在很大程度上克服了这些缺陷,而且这些药物均在拮抗D2受体的同时,拮抗5-HT2受体,故对5-HT与精神分裂症的关系又引起关注。Ohoha等人对5-HT在精神分裂症中的作用曾做过这样的总结,认为精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变,说明大脑皮质无法对皮质下进行适当的抑制,从而导致多巴胺能活动亢进。其他有关方面的研究也着重于证实5-HT和多巴胺的互动关系。目前比较肯定的观点是,阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点燃受到抑制所致,而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能,从而改善阴性症状。对黑质纹状体系统多巴胺的拮抗可致锥体外系不良反应,而对5-HT2的拮抗解除了其对多巴胺的抑制,使多巴胺的释放轻度增加,抵消部分多巴胺的拮抗作用,减少了锥体外系不良反应。但仍有一些问题尚无答案,如除5-HT2外,还有哪些亚型与精神分裂症有关?5-HT与精神分裂症的关系是直接影响神经递质系统,还是通过多巴胺系统间接作用的?
(2)氨基酸类神经递质与精神分裂症:
这一类的递质主要包括抑制性的GABA和激动性的谷氨酸。
Robert(1972)首次提出精神分裂症患者GABA系统缺损,以后的学者又相继建立GABA与多巴胺在纹状体和边缘系统相互作用的理论,认为精神分裂症GABA功能缺损导致多巴胺活动过度,而测定谷氨酸脱羧酶(GAD,一种使谷氨酸脱羧形成GABA的酶,也就是GABA能神经元的标记酶)活性的试验证实了这一理论。人们对精神分裂症患者及其死后的尸脑研究均得到了大致相同的结论。但究竟是哪一部位的GABA功能低下,尚无定论。Reynolds等人(1990)通过测定GABA的吸收位点来评估突触前膜GABA能神经元的总量,发现精神分裂症患者双侧海马的吸收位点减少,左侧半球减少更加明显。他们认为,海马GABA神经元的缺少会导致边缘系统多巴胺活动的脱抑制。GABA受体的配体结合研究,至今已发现精神分裂症患者的前额叶皮质、尾状核及扣带回配体结合增加。药理学方面尚未找到支持GABA能缺陷是精神分裂症病因的依据,GABA激动剂无治疗作用。
谷氨酸是最重要的中枢神经系统激动性递质,作为大脑皮质内锥体细胞(皮质的主要激动性神经元)的主要递质,构成皮质间的联络纤维。另一类谷氨酸纤维形成向基底核和边缘系统的皮质投射纤维,或环行于海马内。皮质联络纤维汇集于皮质的某些部位,后者对来自初级感觉区的皮质和其他的皮质联络区的信息进行整合。许多精神分裂症的症状均源于皮质整合功能的损害。
以往对精神分裂症患者脑脊液中谷氨酸水平进行过研究,但始终没有一致和肯定的结论。在谷氨酸受体水平对皮质通路上的谷氨酸能连接作用所作的研究主要集中在颞叶,包括边缘系统,以及额叶皮质。现在普遍接受的观点是精神分裂症的谷氨酸功能在颞叶缺损,而在额叶升高,以左侧缺损明显。提示精神分裂症与颞叶谷氨酸能神经元分布异常有关,且有异常的脑功能侧化现象,而在额叶眶部的谷氨酸能神经元分布过度。
N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)是谷氨酸受体系统的一个亚型,近来NMDA功能低下与精神分裂症的关系为探索精神分裂症的神经生化机制的研究热点。苯环己哌啶(Phencyclidine)是一种拟精神病制剂,为NMDA非竞争性拮抗剂,使用后可导致正常人出现精神分裂症症状或使原有精神分裂症症状加重或复发,故目前主要是利用PCP来探讨NMDA与精神分裂症的关系。1993年Steinpreis总结PCP对健康人所致的精神分裂症情况,认为是由于PCP阻断了NMDA受体,引起NMDA功能低下的缘故。1998年Adams证明NMDA拮抗剂PCP可加剧或诱发精神分裂症症状。因此,研究者推测,NMDA异常将导致神经元移行(migration)、突触连接减少、神经元变性和凋亡。越来越多的证据提示,非典型抗精神病药物治疗精神分裂症的基础与其逆转NMDA功能低下有关。精神分裂症尸脑证明,前额叶和丘脑的NMDA受体密度和数量明显低于正常人。
(3)神经肽与精神分裂症:
近年来有许多关于神经活性肽的研究,已有至少40种肽类被确认存在于哺乳动物脑内。某些神经肽类,特别是阿片,在精神分裂症病因学方面的作用已引起了关注。Bloom等人(1976)发现,小鼠脑室内注射内啡肽后出现明显的紧张症状,因此推测精神分裂症可能与脑部生成过多的阿片有关。同年,Jacquet和Marks报道,给小鼠脑部导水管周围灰质注射内啡肽后产生抗精神病作用。于是认为,精神分裂症是由于内源性抗精神病系统功能低下造成的,如中枢阿片功能缺损。这些假说均未在以后的研究中得到一致性的肯定。曾经用高亲和性的配体结合试验来检查患者尸脑的阿片受体,仍未取得一致结果。研究人员对阿片以外的其他神经活性肽也进行过研究,如缩胆囊素-33,均未获得肯定结论。
5.我国的研究现状?
我国的精神分裂症的疾病基因研究也在大规模展开,但多集中于病例—对照研究,部分研究已向以核心家系为基础的候选基因的相关性研究,如上海、北京等地。在基因定位方面的研究,则主要由上海中国科学院贺林教授主持,承担中国科技部863计划;精神病遗传资源收集项目和973计划;疾病基因组学中的;精神疾病的相关基因研究,主要着眼于核心家系的基因组扫描分析。华西医科大学则展开了以患病同胞对为基础的非参数连锁不平衡研究,试图找出决定中国人中精神分裂症的致病基因。但对于精神分裂症高发家系的基因组分析,国内还没有类似研究。
新乡医学院、北京精神卫生研究所合作展开的研究于43个核心家系(同胞中有2例精神分裂症患者)分析了多巴胺D2受体基因启动子(DRD2P)、5-HT2A、COMT、MAOA 4种功能候选基因多态与精神分裂症的关系。其连锁研究结果显示,MAO-A基因941A或DRD2p基因241A可能对精神分裂症的发病具有保护作用,MAO-A基因941G或DRD2P基因的241G则可能增加个体对精神分裂症的易感性。相关分析结果则证实,除5-HT2A外,MAOA、DRD2P和COMT多态标记基因型与精神分裂症的部分症状有不同程度的相关。从遗传学上支持了精神分裂症的多巴胺病因学假说,并首次提出这4种候选功能基因在精神分裂症病因中作用存在差异:MAOA>DRD2P>COMT>5-HT2A。
上海的江开达研究小组则展开了基于人群的精神分裂症病例对照研究。5-HT2A受体基因多态:一般精神分裂症患者的A2/A2基因型频率显着高于正常人,而慢性精神病患者则无异常;在核心家系中采用HRR法分析后,T102C多态与分裂样精神病的易感性有关,基因型A2/A2及等位基因A2是分裂样精神病的风险因子。
5-HT6受体基因杂合子C/T基因型与精神分裂症呈负相关(RR=0.47,95%CI:0.25~0.88),但未证实DAT、COMT、D2DR、D3DR及D4DR受体基因的精神分裂症发病风险中的作用。
武春燕等(2000)在上海地区验证了NT-3基因G1u/G1u基因型与精神分裂症有关联(OR=8.89,P<0.05)。邓红等(2000)在115个中国病例家系中观察到该NT-3基因的启动区微卫星多态的147bp等位基因与精神分裂症存在连锁不平衡,尤其症状较重患者中更为显着,说明NT-3基因可能与精神分裂症某些亚型相关联。
由于精神分裂症的临床异质性和遗传异质性,且遗传与表型间缺乏一一对应的关系,加之环境因素的作用,使得精神分裂症的致病(易感)基因研究结果不尽一致。近年来国际上已有观点认为,选择遗传上具有同质性的群体、严格限定诊断标准及症状和严重程度分类,结合更多有意义的生物学表型如脑室体积、P50和P300听觉诱发电位、神经心理学测试结果等,进行精确的表型界定,利用高效能的统计方法以及高、新的分子生物学技术,诸如DNA池、DNA芯片、蛋白质组学技术等,都将有利促进精神分裂症致病或易感基因的早日阐明。

3精神分裂症的预防

 由于精神分裂症的病因还没有明确,因此对于精神分裂症的预防主要是早发现、早治疗、预防复发及发展精神残疾。
  1、不良的社会应激因素可以诱发本病发病和复发,应注意学会调整自己的心态,提高适应能力。抗精神病药维持治疗,对防止复发和再住院起着非常重要的作用,应定期复查,坚持服用精神病药物维持治疗。注意社会功能锻炼,防止功能衰退和精神残疾。由于精神分裂症治疗是长期的治疗,患者和家属需要掌握疾病的自我管理技能,尽可能长期维持病情稳定。
  2、对于存在高危症状群的人群,对症状进行规律监测,对遇到的心理社会问题给予帮助。
  3、注意母孕期和围产期的医学保健,注意婴幼儿心理健康发育。有研究资料显示,母孕期病毒感染,围产期并发症,幼年时不良应激,在精神分裂症发病中有一定影响。
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4精神分裂症的治疗

精神分裂症西医治疗
(一)治疗
精神分裂症的治疗中,抗精神病药物起着重要作用。支持性心理治疗,改善病人的社会生活环境以及为提高病人社会适应能力的康复措施,亦十分重要。一般在急性阶段,以药物治疗为主。慢性阶段,心理社会康复措施对预防复发和提高病人社会适应能力有十分重要的作用。
1、抗精神病药物治疗?
抗精神病药物,又称神经阻滞剂,能有效地控制精神分裂症的精神症状,40多年来广泛应用于临床,明显提高了精神症状的缓解率和精神病患者的出院率。有作者统计近100项(AF Lehman,1998)双盲对照,发现抗精神病药物能对50%~80%左右精神分裂症阳性症状有明显疗效,而对照安慰剂仅5%~45%左右。
最常用的抗精神病药物,最早在20世纪50年代发现的有以氯丙嗪为代表的吩噻嗪类(Phenothiazine)药物;继之出现以氟哌啶醇为代表的丁酰苯类(Butyrophenone),以及以氯普噻吨(泰尔登)为代表的硫杂蒽类(Thioxanthene)药物。按临床作用特点,可分为低效价和高效价两类。前者以氯丙嗪为代表,以镇静作用强、抗兴奋和抗幻觉妄想作用明显、锥体外系副作用较轻、但对心血管和肝功能影响较明显为特点,治疗剂量较大。第二类以氟哌啶醇、三氟拉嗪为代表。此类药物的抗幻觉、妄想作用较突出,锥体外系副作用较严重,无镇静、抗兴奋作用,对内脏功能的副作用较轻。此外又发现苯甲酰胺类(Benzamide)的舒必利(sulpiride)亦是有效的抗精神病药物。
非典型抗精神病药物氯氮平有明显镇静和抗精神病症状的作用,而锥体外系副作用甚轻。其主要副作用是可出现粒细胞减少甚至缺乏的副作用。一度在国际上停止使用,但以后发现氯氮平对难治性精神分裂症的疗效优于前几类抗精神病药物而又开始在临床应用。但需要长期监测白细胞总数及分类,尤其在治疗早期。此外,氯氮平的发现引起了神经生化和精神药理学界对5-HT拮抗作用在治疗效果以及神经阻滞剂耐受性方面的关注(Fleischnacker WW,1999)。
为减轻上述抗精神病药物的副作用,出现了第二代抗精神病药物,如既作用于DA受体,又作用于5-HT受体的利培酮(Risperidone)以及与氯氮平化学结构类似,但没有白细胞缺乏副作用的药物奥氮平(Olanzapine),以及其他如佐替平(Zotepine)和奎硫平(Quetiapine)等。
药物的选择,应考虑到临床症状特点以及病人的躯体状况特点。
首次发病或缓解后复发的病人,抗精神病药物治疗力求系统和充分,以求得到较深的临床缓解。一般疗程为8~10周。常用抗精神病药物的剂量如下:
①氯丙嗪:治疗剂量一般为300~400mg/d。60岁以上老年人的治疗剂量,一般为成人的1/2或1/3。
②奋乃静:除镇静作用不如氯丙嗪外,其他同氯丙嗪。对心血管系统、肝脏和造血系统的副作用较氯丙嗪轻。适用于老年、躯体情况较差的患者。成人治疗量40~60mg/d。
③三氟拉嗪:药物不仅无镇静作用,相反有兴奋、激活作用。有明显抗幻觉妄想作用。对行为退缩、情感淡漠等症状有一定疗效。适用于精神分裂症偏执型和慢性精神分裂症。成人剂量20~30mg/d。
④氟哌啶醇:是丁酰苯类药物。本药能较迅速地控制精神运动性兴奋,有抗幻觉妄想作用,对慢性症状亦有一定疗效。锥体外系副作用较明显。成人治疗剂量12~20mg/d。
⑤氟哌噻吨(三氟噻吨,复康素):本药对阴性症状效果较好。剂量10~20mg/d。日量在20mg以上时,易出现锥体外系副作用。对造血系统、肝、肾无毒性作用。起效较快,2周内见效。
⑥珠氯噻吨(氯噻吨,高抗素):本药对妄想、幻觉以及兴奋、冲动等行为障碍效果较好。每片10mg,治疗剂量40~80mg/d。起效较快,1周可出现疗效。
⑦氯氮平:因其有明显抗精神病作用,而锥体外系副作用甚轻,而开始应用于临床。其主要缺点是可出现粒细胞减少甚至缺乏的副作用,出现率约1%左右。需要定期检测,治疗开始2个月需每周1次,3个月后需每2周1次。一旦出现粒细胞减少,应立即停药。国内外双盲研究资料显示,氯氮平对急性精神分裂症症状疗效与氯丙嗪等相等同,但对难治性精神分裂症疗效优于氯丙嗪(Meltzer HY,1995)。国外对难治性精神分裂症6周双盲、多中心协作资料(Kane,1988),发现氯氮平600mg/d的疗效优于氯丙嗪1200mg/d,前者20%有效,后者为4%。常用治疗剂量300~400mg/d。
⑧舒必利(Sulpiride):临床总疗效与氯丙嗪相接近,对控制幻觉、妄想、思维逻辑障碍有效外,对改善病人情绪、与周围人接触亦有治疗作用。治疗平均剂量600~800mg/d。
20世纪90年代以来,出现了第二代新型抗精神病药物。这类药物的药理作用不仅限于D2受体,同时作用于5-HT2受体及其他受体。其特点是锥体外系副作用等明显低于第一代。
⑨利培酮(维思通):是5-HT2/D2受体平衡拮抗剂。其主要优点是锥体外系副作用较轻,除对妄想等阳性症状有效外,亦能改善阴性症状。国内多中心研究发现,利培酮治疗精神分裂症对阳性症状及阴性症状均有效,患者对该药的耐受性及依从性也较好(顾牛范,1998)。成人治疗剂量为3~4mg/d,个别可达6mg/d。
⑩奥氮平(奥兰扎平):作用于D4、D3、D2受体及5-HT2、α2受体。较氯氮平的优点是无粒细胞缺乏的严重副作用,无锥体外系副作用。国内临床研究发现,奥氮平对阳性、阴性症状以及一般精神病态均有良好疗效,锥体外系不良反应少(舒良,1999)。成人治疗剂量为5~20mg/d。
长效针剂:适用于有明显精神症状而拒绝服药或有藏药企图的病人,以及处于巩固疗效、预防复发维持治疗阶段的病人。
治疗剂量:属于吩噻嗪类药物的有癸氟奋乃静(氟奋乃静癸酸酯)12.5~25~50mg,每2~3周肌内注射一次;棕榈酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕榈酸酯),50~100mg,每3~4周肌注1次;属于丁酰苯类的有癸氟哌啶醇(安度利可长效针剂)50~100mg肌注,每2~4周1次;五氟利多30~40mg口服,每周1次。少数病人可用至每周120mg。
此外,硫杂蒽类的长效针剂: 癸氟哌噻吨(三氟噻吨癸酸酯,氟哌噻吨癸酸酯)每2周肌注20~40mg,对改善慢性症状有效,且疗效较快。癸酸珠氯噻醇 (癸酸氯哌噻吨),每2周肌注200mg,对改善阳性和阴性症状均有效。
维持治疗:癸氟奋乃静(氟癸酯)12.5~25mg,每4~6周肌注一次;棕榈酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕榈酸酯)50~100mg,每4~8周肌注1次;或癸氟哌啶醇50~100mg,每月肌注1次;或口服五氟利多10~20mg,每周1次。
药物的剂量因人而异。一般从小剂量开始,逐渐加量,速度因个体对药物的耐受情况和对药物的敏感性而异。一般于10天至2周内加至治疗剂量,一般在治疗量4~6周内可控制急性精神分裂症症状。
对有明显自伤、伤人、兴奋躁动病人,宜迅速控制兴奋,防止病人发生意外。人工冬眠常温治疗(氯丙嗪和异丙嗪各50mg肌注, 2次/d)或快速氟哌啶醇肌注治疗(3~4次/d,每次5~10mg),与口服常规给药相比,有疗效短、显效快、安全的优点。约50%病人在两周内明显改善精神症状。氯丙嗪可引起低血压副作用,老年血压高者慎用。
①继续治疗:在急性期精神症状业已得到控制后,宜继续用抗精神病药物治疗剂量持续1个月左右,以期使病情获得进一步缓解。然后逐渐减量进行维持治疗。
②维持治疗:旨在减少复发或症状波动而再住院。现有的双盲研究资料表明药物维持治疗对预防本病的复发十分重要。Kane总结了21篇1970~1986年发表的双盲和安慰剂对照的有关研究,证明采用抗精神病药物的维持治疗对减少复发或再住院十分有价值。最近有一大宗临床观察,在急性症状控制后的第1年,如服用抗精神病药物,复发率20%~25%,服安慰剂者为55%。另有作者(Hegarty等)报道维持治疗3年观察,发现抗精神病药物维持治疗组在预防复发上较安慰剂组高2~3倍。长效制剂的疗效和口服制剂无差异。间断治疗一出现症状就加药的效果,不如连续药物治疗。
维持治疗的时间一般在症状缓解后不少于2年。如病人系复发,维持治疗的时间要求更长一些。这一阶段的抗精神病药物逐渐减量,以减至最小剂量而能维持良好的恢复状态为标准。一般在3~6个月后逐渐减至治疗量的1/2,如病情稳定,可继续减量,减至治疗量的1/4或1/5。如病人为第2次发作,药物维持的时间更长一些。即使用较低剂量维持,定期复查,随时调整剂量,可避免复发。
抗精神病药物治疗中注意药物副作用。对儿童、老年人和躯体疾病及脑损害者治疗剂量要偏低。
当前倾向抗精神病药物剂量不宜偏大。国内抗精神病药物临床疗效、剂量与血药浓度测定研究(舒良等)发现高剂量氟哌啶醇0.4mg/(kg?d)和低剂量0.15mg/(kg?d)临床疗效相同,但前者副作用大于后者。最近国外PET的研究资料(表9)表明抗精神病药物的低剂量(如氟哌啶醇5mg)基底神经节D2受体80%被阻滞。
这种低剂量已能在大部分病人身上产生抗精神病的作用。剂量加大可能增加镇静作用,但这同时副作用相应增加,特别是锥体外系副作用及其有关处理较费事的迟发性多动症。故国外有作者建议为进一步控制兴奋,可合并短期苯二氮卓类等药物控制兴奋。
从上表可以看出,200mg氯丙嗪,300mg硫利达嗪(甲硫达嗪),4mg氟哌啶醇,800mg舒必利可使基底神经节DA受体的75%~80%受体阻滞。
原则上应尽可能使用一种抗精神病药物。有必要时,可将低效价和高效价神经阻滞剂合并使用,但宜以一种为主。抑郁症状在精神分裂症病人可见,可能来自疾病本身,或是心理反应。有报道奥氮平(Olanzapine)能减轻抑郁症症状。比较奥氮平(Olanzapine)(5~20mg/d)和氟哌啶醇(5~20mg/d)对精神分裂症症状和抑郁现象的疗效,发现前者对抑郁症状的疗效明显高于后者,除部分系由于阳性、阴性症状的改善,锥体外系反应消失外,部分是由于对情绪改善的直接作用(Tollefson GD,1998)。当抑郁症状严重时,可合并抗抑郁药物治疗。
中药银杏叶提取物Ginkgo-biloba制剂(商品名舒血宁,每片40mg,含Ginkgo-biloba 9.6mg),系抗氧化剂,对脑功能有改善记忆、延缓衰老的作用。北京医科大学经临床多中心对照研究验证,发现合并原有抗精神病药物,治疗6~8周后能改善慢性精神分裂症症状。剂量银杏叶提取物80~120mg,3次/d,疗程8~12周(罗和春,1997)。其作用机制有待研究。
长期使用大剂量神经阻滞剂,易出现迟发性运动障碍,目前尚缺乏有效治疗方法,应尽量避免其发生。故应:
①尽可能用最低有效剂量,保持最佳效应;
②避免用超大剂量;
③尽可能少用抗胆碱能药物;
④早期识别主要副作用,及时调整药物种类或剂量;
⑤北京医科大学精神卫生研究所的双盲研究临床验证口服异丙嗪(非那根)25~50mg,3次/d,或肌注异丙嗪50mg,2次/d,数周可明显减轻迟发性运动障碍症状(杨旭东,1999;杨甫德,1998)。抗锥体外系副作用的药物,如苯海索,宜在副作用出现后才合并使用。
2.当前抗精神病药的新进展
自从20世纪50年代氯丙嗪问世以来,各国先后研制了多种抗精神病药,为数成百上千,形成了好几种类别和系列。但是,这些药物对精神分裂症的疗效,实际上都没有超过氯丙嗪的水平,这种状况直到出现了氯氮平以后才有所改观。我国早在1970年就已经开始在临床上广泛应用氯氮平。从30年的应用经验看来,可以认为此药疗效既好,锥体外系不良反应又少,而且它导致粒细胞缺乏的可能,实际上可以预防。对于这一成功经验,虽然我国医生自己没有清楚地意识到它的重要性,但却着实震惊了各国精神科医生和制药业。为此,Sandoz药厂特地资助Kane进行研究,把268例曾经应用多种抗精神病药治疗而未见疗效的难治性精神分裂症患者,随机分成两组,一组用氯丙嗪,另一组用氯氮平治疗。结果发现,氯丙嗪组只有4%好转,而氯氮平组却有37%见效,两者相差悬殊。从此,美国FDA才给氯氮平的临床应用“开禁”,但还是心有余悸,规定在使用时必须留有余地,要求每周验血以防粒细胞缺乏的发生。正如我国临床医生的经验一样,各国医生对氯氮平的疗效赞叹不已,但是对于那么多的限制和次数繁多的验血,也实在感到不便。
与此同时,氯氮平的出现又澄清了另一个问题:锥体外系反应与抗精神病药的疗效并没有直接关系,也就是说,锥体外系反应并不是治疗所必需;氯氮平几乎没有锥体外系不良反应,而疗效却很好。另外,氯丙嗪等药,尤其是舒必利,由于较多地持久地阻断了多巴胺受体,从而大大增加催乳素水平,影响了正常的内分泌功能,导致性功能和月经的异常。氯氮平则不同,它与多巴胺受体结合不多,也不持久,在这方面的不良反应就明显减少。
各国医药界纷纷研究氯氮平之所以疗效较好、而锥体外系不良反应却较少的原因,一般认为有以下几种可能,或许可以作为研制新抗精神病药的依据。
①氯氮平既能阻断多巴胺D2受体,又能阻断5-HT2受体:从这种理论看来,似乎作为理想的抗精神病药,其阻断5-HT2受体的作用应该越大越好,与5HT2/D2结合的比例应越高越好(即抑制常数的比例应该越小越好)。
所示都是与受体结合的抑制常数,数值越小,说明它与受体的亲和力越大。氯氮平与D2的结合,只是氟哌啶醇的1/125,利培酮为氟哌啶醇的1/3,奥氮平则是1/11。由此可以看出利培酮的锥体外系不良反应仍较多的原因所在。在表10中,还可以看出氯氮平和奥氮平的抗胆碱能不良反应及嗜睡作用较大,就因为它们与M及H1的结合,远远高于氟哌啶醇等药,也高于利培酮。
②氯氮平较少结合多巴胺D2受体,较多结合多巴胺D4受体:如果这是氯氮平疗效较好的关键所在,那么作为理想的新抗精神病药,其与D4受体的结合应该越多越好,D4/D2结合的比例应越大越好(即抑制常数Ki的比例越小越好)。从表12可以看到各种抗精神病药的D4/D2抑制常数的比例,除了已被禁用的普拉平外,以氯氮平和奥氮平的数值最小,似乎可以说明问题。但是有人研制合成了专门与D4结合的药物,却对精神分裂症根本没有治疗效用。因此看来D4并不一定是关键所在。
③氯氮平的特点可能在于它能结合其他受体(如NMDA):若确是如此,寻找理想抗精神病药就得另辟蹊径。最近有人在研究谷氨酸与精神分裂症的关系,就是基于这一可能。
④氯氮平虽然结合D2,或许其亚型和效应并不相同:舒必利似乎就是如此,但其疗效却不尽如人意。舒必利的几个同类药物都因为不良反应等问题,最终未能进入临床。看来这条途径并不一定能够如意。
在以上这些说法中,最为流行的是第1种。不少制药集团就从这个理论出发,研制了多种新的抗精神病药,例如奥氮平、利培酮、奎硫平、舍吲哚和齐拉西酮等(注:舍吲哚因致QT延长,已遭FDA禁用)。为了有别于氯丙嗪之类的经典抗精神病药,往往把氯氮平和这些新药一起统称为“非典型抗精神病药”。归纳起来,其特点有3个:
A.很少或没有锥体外系不良反应,很少或没有迟发性运动障碍。
B.对精神分裂症的阴性、阳性和认知症状的疗效都比较好。
C.不增加或很少增加催乳素。
自20世纪90年代以来,非典型抗精神病药已自成一族,由于它们的不良反应较少,疗效较好,因此比较受患者欢迎。其用量已占总用药量的相当大部分,在有些地方已超过一半以上。
作为一种理想的抗精神病药,应该有以下条件。
①安全:首先应该是安全,对于心、肝、肾等脏器没有毒性。
②不良反应少:各种不良反应都应该比较少,最好没有或很少有锥体外系不良反应;特别应该没有不可逆的不良反应,如迟发性运动障碍。
③疗效好:不论对于阳性、阴性,还是认知症状,都应该有效。
④可以长期维持服药以预防复发:药物适合长期应用,并能通过维持服药来有效地预防精神病的复发。
⑤服法简单、方便:最好能够一步到位,一下子就达到治疗剂量,不必逐步调整。如果能有长效作用,就更理想。
⑥价廉物美:因为精神分裂症需要终身服药,药价是一个很实在的问题,不能简单地把疗效较好、生活质量较高、能够及早恢复工作等作为借口,套用所谓宏观的卫生经济学计算方法来掩盖药价昂贵的事实。
抗精神病药如能奏效,原有的精神分裂症症状理应完全消失,而且患者应当恢复自知力,这才称为“痊愈”。经典的抗精神病药虽然相当有效,但毕竟仍有30%~40%的病例在用药后未见显效(症状评分减少一半以上),而且即使有效,其中60%仍有较多残留症状。
着名的国际精神分裂症研究(IPSS)在9个国家和地区进行了细致的调查,发现精神分裂症最多见的症状是“缺乏自知力”,97%病例都有这种表现。至于在治疗之后能否恢复自知力,似乎最有关系的因素可能是病程长短和症状缓解是否充分,与抗精神病药的种类也有一定关系。除此之外,精神分裂症的症状主要表现在以下4个方面:阳性症状、阴性症状、情感症状和认知缺陷。
①对阳性症状的疗效:阳性症状主要包括妄想、幻觉、怪异行为以及阳性思维形式障碍。前三者也就是所谓的“精神病性症状”,后者是指除了思维中断之外的思维形式障碍。已如前述,即使对于阳性症状,经典抗精神病药的效果也不够理想。目前看来,还是氯氮平的疗效最好,明显优于氯丙嗪、奋乃静或氟哌啶醇。但是是否所有新的抗精神病药都是如此,目前还不敢定论。至于它们的疗效是否优于氯氮平,更有待临床验证。
②对阴性症状的疗效:阴性症状包括:
A.情感淡漠,也就是在情感的体验和表达上都有所缺陷。
B.思维贫乏,以致言语的质和量都减少。
C.对环境和事物的兴趣减退。
D.社交缺陷,往往趋于孤独。
E.注意力难以集中。
虽然眼下时行用量表来对阴性症状笼统地进行评定的方法,但实际上问题并非如此简单。应该说,阴性症状还有原发与继发之分。原发性阴性症状是精神分裂症的病因本身所造成,也可称为“缺陷综合征”(defective syndrome)。继发性阴性症状则可能出于以下几种原因:其一,阳性症状(如幻觉妄想)有可能引起类似阴性症状的继发性表现。例如患者幻听丰富,就会对外界环境无动于衷,给人以情感淡漠的印象。随着幻听的减轻,这种“阴性症状”也就会有所好转。因此可以说,随便哪一种抗精神病药恐怕都会有这种功效。其二,精神分裂症的情感症状(例如抑郁)也有可能在量表上被误评为情感淡漠。其三,抗精神病药的锥体外系不良反应(例如面无表情、运动不能等)更有可能被评为“阴性症状”。因此,在应用锥体外系不良反应较重的抗精神病药时,往往会出现“越是治疗,‘阴性症状’越重”的现象。最后,还有一部分阴性症状实际上是环境单调所造成。有些患者在离开医院进入社区生活后,阴性症状竟然明显好转,就是这个道理。总的说来,精神分裂症初发病例,只有10%显示原发性阴性症状。如果没有得到较好的治疗,原发性阴性症状还会明显增多。据统计,30%~60%的慢性病例都有不同程度的原发性阴性症状。现有的抗精神病药对原发性阴性症状能否奏效,还是一个值得研究探讨的问题。如今,有些报道认为氯氮平或一些新的抗精神病药都有治疗阴性症状的功效,实际上很可能只是它们能够消除阳性症状,从而使原来阳性症状所引起的类似阴性症状那样的继发性表现有所好转;而且它们较少引起锥体外系不良反应,所以“阴性症状”评分较少,而不一定是真正地对原发性阴性症状有效。
由此看来,对于这种宣传介绍,必须予以慎重剖析和反复验证,不宜贸然轻信。
③对情感症状的疗效:大约30%精神分裂症病例伴有抑郁或消极意图(甚至自杀行为);有的与阳性症状相伴发生,有的出现于阳性症状缓解之后,后者往往称为“精神病后抑郁”。据统计,至少10%精神分裂症患者有自杀意图或行为,当然也可能是由于幻听等阳性症状,其原因不一定是抑郁。
对于精神分裂症所伴抑郁,有必要进行仔细分析。如果它是精神分裂症本身症状的一个部分,患者对于这种抑郁症状必然没有自知力,也不要求予以治疗纠正;对于这种抑郁,抗精神病药应该可以奏效。相反,如果患者对于自己的抑郁情绪具有自知,而且迫切要求治疗,那么,这种抑郁很可能是药物或心理反应所引起;可以采用的措施应该是:更换药物品种,并用抗抑郁药,或者干脆予以电休克治疗。
值得一提的是:有些医生遇到没有自知力的抑郁患者,感到难以诊断。如果说是抑郁症,患者没有自知力,觉得不够典型;如果说是精神分裂症,又缺乏标准典型的症状。于是往往就给予所谓“不标准的抗抑郁药”舒必利来进行治疗。结果情况有所好转,就此流传出“舒必利可以治疗抑郁症”的说法。实际上,舒必利所治疗的是“伴有抑郁的精神分裂症”。就这样,有的病例在服用舒必利半年或1年后,按抑郁症的治疗常规予以停药,结果病情便急剧恶化,出现典型的幻觉妄想;这一点恳请临床医生注意和重视。
如今尚有传说,某种新抗精神病药可以治疗抑郁。实际上不少病例就在应用这些药物以后、精神分裂症症状得到明显好转的同时,出现了精神病后抑郁。如果这些药物真能治疗抑郁,那就不应该出现这种现象。因此,对于这种说法必须慎重对待,必须分清此“抑郁”是精神分裂症症状表现的一个成分,还是真正的抑郁症。对于后者,恐怕还是应用抗抑郁药治疗为妥。
④对认知缺陷的疗效:认知功能是指从环境、过去经历和其他方面获得感知信息,并进行组织和加工利用的过程,一般是指记忆、思维、语言和解决问题等方面的能力。以前总认为精神分裂症并不影响认知功能,因此不会殃及智能。其实不然,据张明园等调查,正常老年人的认知功能测验CASI总分为92.0,老年性痴呆为31.8,而老年精神分裂症患者为60.5,说明精神分裂症确实会影响认知,影响智能。不少研究发现,即使是年轻精神分裂症患者的智能也较差。有人怀疑这是长期住院的单调生活所致,但是因其他疾病长期住院的患者却没有这种现象。由此看来,认知缺陷是精神分裂症本身症状的一部分,尤其是慢性病例更显严重。从现有资料看来,经典抗精神病药并不能改善认知缺陷,而却有可能因为药物阻断了多种受体,反而使之加重。此外,另有文献报道抗胆碱能药(如苯海索)也会加重认知缺陷。至于氯氮平等新抗精神病药是否真正能够使之改善,还有待设计良好、不带偏见的研究予以验证和澄清。不少学者指出,对于那些由药厂资助的研究结论,应该慎之又慎,切勿轻信。
根据前述那种“既阻滞D2又涉及5-HT2才能提高疗效”的理论,应该说只有利培酮或奥氮平那样的药物,才具有可与氯氮平相媲美的疗效。但是有些药物,如五氟利多和氟哌啶醇,对于5-HT2并没有显着的阻断作用,却也有很好的效果,这又该如何解释?看来,问题并非如此简单,所谓的D2-5-HT平衡学说不见得就是真理。
百家AG破解|官方网站 此外,究竟该不该应用“靶症状”这个概念?“某种药物对某种‘靶症状’特别有效”,这种说法有无根据?从理论上看来,如果某种症状有它自己的特殊病理机制,而且又有能够针对这种病理机制的药物,那么才可以说这种症状是该药的“靶症状”。精神分裂症有它自己的病理机制,或许就在D2,或许就在5-HT2,或许同时在于两者,或许在于其他方面;但无论如何是一个统一的病理机制。正如大叶性肺炎是一种疾病,是一个整体;青霉素或头孢类抗生素是针对病因的治疗,止咳药只是辅助药物。医师绝对不会、也不应该单用止咳药来治疗大叶性肺炎。也没有哪一个内科医师相信青霉素是针对高热这个“靶症状”的药物,或者相信头孢类抗生素是针对咳嗽这个“靶症状”的药物。在内科医师眼里,青霉素或头孢类抗生素都是针对病因——肺炎链球菌的治疗药物。同样地,治疗精神分裂症,也不应该单用“专门治疗幻听”的药物(如果有的话),正如“头痛医头,脚痛医脚”那样。如果阳性或阴性症状确实各自有其特殊的病理机制,那么或许能找到可以分别治疗阳性或阴性症状的特殊药物,把它们中间的一个作为“靶症状”。遗憾的是,目前还未能阐明阳性或阴性症状各有什么样的特殊病理机制。如果阴性症状确实是额叶功能减退,是额叶的多巴胺通路不畅,那么能够选择性地增加额叶多巴胺的药物,就将是能够针对阴性症状这个“靶症状”的特效药物。很可惜,现有的抗精神病药都具有同样或类似的药理机制。所以从理论上说,不可能存在各种不同的“靶症状”。有的药物如氯丙嗪或氯氮平,嗜睡副反应较大,所以在应用于兴奋躁动病例时,似乎效果较为明显;其实,没有嗜睡副反应的氟哌啶醇,对兴奋躁动病例同样有效。所以,不应该把兴奋躁动说成是氯氮平的“靶症状”。按照同理,也没有根据说某药所针对的靶症状是幻觉或妄想……也就因为如此,近年来已不提倡“靶症状”的说法;这些新一代抗精神病药,也不再强调各自能治疗哪种靶症状了。
基于同样理由,目前在国际上很流行的“治疗谱”的说法,也是不正确的概念。精神分裂症的阳性、阴性症状,与细菌的阳性、阴性类别,是完全不同的两种概念,不应该混为一谈,也不应该生搬硬套地借鉴过来随便应用。现在很流行的说法是:“某某药是广谱药,某某药对阳性、阴性症状都有效”,实际上与“靶症状”是同样的谬误。其实,抗精神病药与抗生素不一样。抗生素有专治革兰阳性菌的,有专治革兰阴性菌的。如能兼治两者的,称为广谱抗生素。抗精神病药并非如此,从来没有哪一种抗精神病药是专治阴性症状的,也没有哪一个抗精神病药是专治阳性症状的;一般都是阳性症状先奏效,然后阴性症状才有所好转。实际上,有经验的精神科临床医师都知道:应用抗精神病药治疗精神分裂症,第1个见效的症状是兴奋躁动,其次是幻觉,然后是妄想、思维形式障碍,再后是情感淡漠,最后才是自知力的恢复。所以说,这实际上是一个见效的“层次”问题。临床经验告诉我们,在治疗之初,各种药的效果都不相上下。但是后来,有的药(如氯丙嗪、奋乃静或氟哌啶醇)见效的层次较浅,也就是说,到了一定程度,就停滞不前,再也没有进展了。有的药能使幻觉减少,但就是无法彻底消除,更谈不上自知力的恢复。利培酮的效用与氟哌啶醇也相类似。相比之下,似乎奥氮平和氯氮平的疗效层次比较深,治疗比较彻底。
抗精神病药往往与不少受体有亲和力,因此除了药物的治疗作用以外,还具有不少不良反应。氯丙嗪就有很多副作用,其中有的并不一定有坏处,甚至还有一些治疗意义。例如氯丙嗪的镇静催眠作用,对于急性兴奋躁动患者还是有益的;但是对于已经缓解的病例,就成了不受欢迎的不良反应了。此外,氯丙嗪对心血管、血压和肝功能,都有不良影响,也曾导致猝死。但是,氯丙嗪的疗效还比较好,锥体外系反应也不算严重,于是这些缺点便被掩盖了过去;实际上,长期服用氯丙嗪所产生的问题相当严重。与之相比,氟哌啶醇的不良反应并不太多,但是锥体外系不良反应太严重,就很难为医师和患者所欢迎。
①药物的心脏安全性:作为一种治疗疾病的药物,首要的当然是安全。有些药物对心脏有毒性,会影响心室内传导功能,就有可能显示出心电图QT间期延长。轻的会发生头昏、心悸或昏厥,重的会导致室性心动过速,甚至猝死。QT间期的长短往往受到心率影响,心率快时QT短,心率慢时QT长,所以在判断QT是否正常时,必须考虑心率这个因素,应该按心率予以校正,校正后的QT称为QTc。校正QT的公式有两个:Bazett公式[QTc=QT/(RR)1/2]比较常用,但心率较快时,QTc值过大,不够准确。Fridericia公式[QTc=QT/(RR)1/3]比较可靠,受心率影响较小。正常QTc应在500ms以下,否则便会出现室性心律异常。此外,如果原来QTc正常,在用药后QTc延长60ms以上,也有可能出现室性心律异常。表14列举各种抗精神病药对心脏(QTc)的影响。
以硫利哒嗪(甲硫达嗪)用药后QTc的延长最多。口服氟哌啶醇影响较小,而静脉注射氟哌啶醇却有2%病例的QTc达500ms以上,也就是说2%病例有出现室性心律异常的可能。寿廷多的QTc延长也较多,而且有4.0%病例达500ms以上,所以被FDA禁用。齐拉西酮因有多达1.2%病例的QTc达500ms以上,因此FDA推迟了几年才勉强批准在临床应用,但规定必须在说明书上用黑体字表明有引起心脏不良反应的可能,请用药者注意。FDA也曾规定硫利哒嗪必须用黑色药盒以示危险性。在所有各种抗精神病药中,只有奥氮平的QTc延长值最小(表5),也没有QTc达500ms以上的病例。从Pfizer公司为申报齐拉西酮所做的比较公正可靠的研究(表15),也可以看出奥氮平是对QTc影响最小的药物。在该研究中,用药后出现QTc延长60ms以上的有齐拉西酮和硫利哒嗪;用药后出现QTc延长75ms以上的只有硫利哒嗪。看来,目前不会引起心脏不良反应的抗精神病药只有奥氮平。
②药物的锥体外系副反应和迟发性运动障碍:照理说,新一代抗精神病药的锥体外系副反应应该比较少。但利培酮的锥体外系副反应与所用剂量大小有关,一般说,达到4mg/d这个最低治疗剂量时,就有可能出现轻重不等的锥体外系副反应,当然程度比氟哌啶醇轻得多。与之相比,奥氮平和奎硫平的锥体外系副反应明显较少。少数病例在服用奥氮平后会出现轻度静坐不能,而少见明显的帕金森综合征。
经典抗精神病药引起迟发性运动障碍(TD)的可能较大。据国内多所精神病院调查,住院患者的TD患病率在9%以上。北京有报道称,停药2周后出现TD的竟有30%~50%。如果增大抗精神病药的剂量,就可以或多或少掩盖TD的表现,所以各医院调查的患病率可以相差很大。就临床报道看来,氯氮平所引起的TD极为罕见,只是个别的1、2例而已。临床上至今未见奥氮平引起TD的报道,但利培酮引起TD的报道已有不少。奎硫平和齐拉西酮的应用例数尚少,有待总结。
为什么有些新的抗精神病药(如奥氮平和氯氮平)的疗效较好而锥体外系副反应较少?以前总以为是由于药物既作用于D2受体,又作用于5-HT2受体,也就是所谓的双受体平衡学说。现在看来并非如此,同样是作用于这两种受体的利培酮就有锥体外系副反应。Seeman等通过PET研究发现,药物(如利培酮或奥氮平)对5-HT2受体的占有率都在95%以上,而对D2受体的占有率却明显有所差别。这说明不论疗效也好,锥体外系副反应也好,与5-HT2并没有什么明显关系。他们通过实验,提出所谓“快解离”理论,认为奥氮平和氯氮平等第3代抗精神病药,与D2受体的结合快,解离也快。在氟哌啶醇与D2受体结合解离1次的时间里,奥氮平或氯氮平可以结合离解100次以上。这就使得内源性的多巴胺有机会发挥它的正常生理作用,因而药物的锥体外系副反应就明显较少。
③药物与催乳素升高的关系:在抗精神病药中,能使催乳素升高的,首推利培酮,其次是舒必利,第三是氟哌啶醇。有研究报道了用药后的催乳素血浓度值:利培酮为45~80ng/ml,氟哌啶醇为17ng/ml,而奥氮平只有1~4ng/ml,相差甚远[这里没有列入舒必利的数据(因美国未批准应用舒必利),其实它的作用在利培酮与氟哌啶醇之间]。应用利培酮或舒必利的病例,往往会出现月经不调,甚至闭经。闭经日久的话,可致子宫内膜萎缩,以至绝育。此外,催乳素持久升高,还会引起性冷淡、阳痿、乳房肥大、泌乳和骨质疏松。因为催乳素持久升高,会导致雌激素降低,由此继发情绪抑郁和心血管疾病等可能。看来,这个问题值得重视,应该尽量避免这种不良反应。
④药物与肥胖的关系:早在应用氯丙嗪的年代,就已经注意到抗精神病药会导致体重增加,甚至肥胖。其实,不仅是抗精神病药,其他精神药物大多都会使体重增加。表16显示这些药物增加体重的可能,分为0~4共5个等级。Allison等作了一项研究,比较了应用各种抗精神病药10周后的体重增加情况。
研究发现,体质指数(BMI)较低(也就是说原先较瘦,体重不够标准)的,在服药后体重增加较多,原先较胖的,就增加较少。还有,到服药第39周后,体重往往趋于稳定,不再增加。药物剂量的大小与体重增加程度无关,与血糖水平也没有直接关系。有研究发现,在服用奥氮平的同时,并用西咪替丁每天600mg,可以明显减少体重增加,而又不增加额外的不良反应。或许这是两者在H1受体处相互拮抗的结果。
⑤药物与糖尿病的关系:在一般人群中,糖尿病的患病率是5%~7.8%,而且正在日渐增多。很早以前就知道,精神分裂症患者的糖尿病患病率比常人高2~4倍。这究竟是疾病本身的关系,还是抗精神病药使然,很难确定;看来以后者可能较大。在所有各种抗精神病药中,以服用经典抗精神病药者的糖尿病患病率最高,而新一代抗精神病药则以氯氮平的影响较多,其他品种则不相上下。总之,这是一个值得重视的问题,但也不该就此因噎废食,完全可以在应用抗精神病药的同时,适当地处理好糖尿病的问题。
⑥药物引致强迫症状:以前在临床上也曾遇到精神分裂症患者在治疗过程中出现强迫症状,但是始终没有搞清楚这究竟是怎么一回事。近年开始澄清,有些抗精神病药有时会诱发强迫症,可以称之为药源性强迫症状。国内外的调查都发现,在服用氯氮平的病例中,多达5%~10%会出现轻重不等的强迫症状,而在减量或停药后便见减轻或消失。经典抗精神病药也偶有这种情况,但毕竟比较少见。目前已有报道,在服用利培酮或奥氮平的患者中也有少数出现强迫症状的情况。看来,凡是能阻断5-HT2受体的抗精神病药都有可能出现这个问题,只是例数多寡、程度轻重而已。
⑦其他不良反应:在经典抗精神病药中,氯丙嗪的嗜睡副反应比氟哌啶醇或奋乃静为重。在新一代抗精神病药中,氯氮平的镇静、嗜睡副作用最为严重。对于兴奋躁动的患者,氯氮平的这个作用固然有益;但在病情好转之后,嗜睡或困倦就成了影响生活和工作的麻烦问题。奥氮平的嗜睡副反应比利培酮重,但比氯氮平轻得多:服用治疗量时有助于急性患者的睡眠;减至维持量(每天5mg)后,嗜睡比较少见。
诱发癫痫的问题,以氯丙嗪和氯氮平较为多见,新一代抗精神病药仅偶见报道。恶性症状群(NMS)可见于经典抗精神病药和氯氮平,最近也已见到利培酮发生此症的报道。
氯氮平的粒细胞缺乏问题,仍然是一个大问题。定期检查血象是一个比较好的预防方法。我国临床医生总结多年经验,发现绝大多数白细胞减少或粒细胞缺乏都发生在开始服药的半年到1年之内。所以,如果能在半年内定期验血,1年内适当地验几次血,一旦发现白细胞有减少趋势,立即停药,应该能够有效地预防粒细胞缺乏的发生。在应用新药利培酮和奥氮平的病例中,也有出现白细胞减少的,但尚无发生粒细胞缺乏的报道。
流涎是氯氮平特有的不良反应,较难解决。它与剂量大小有关,可以用适当调整剂量的方法来使之改善。其他新药都没有这个缺点。
一过性ALT升高,也是应用抗精神病药时,常会遇到的问题。国内曾进行过不少研究,发现以氯丙嗪最为严重。在长期应用氯丙嗪的患者中,几乎一半会有ALT升高,甚至出现其他肝功能变化的情况。其余各种药物都有2%~10%ALT升高的可能,在统计学没有显着差别。这个问题值得进一步作大样本长时期的随访研究。
总之,在避免不良反应方面,新一代抗精神病药似乎比经典抗精神病药进了一步,但还远未达到理想的程度,尚需进一步研究探索。
临床经验说明,如能长期维持服药,一般都能够有效地预防疾病的复发。但是这些新药都没有长效作用;据说有些药已有长效制剂,但国内尚未上市。
在临床实践中发现,应用长效抗精神病药五氟利多每周40~140mg,静坐不能等不良反应很严重,所以很不成功。实际上五氟利多虽然是老药,只要用量适当,每周不超过20mg,效果可以较好,而且没有嗜睡、体重增加,或白细胞减少等不良反应,长期服用,可以预防复发,值得推广。如果改变服法为隔天口服5mg,不良反应更少。
3.心理治疗和心理社会康复?
精神分裂症的发生是在易感素质和环境中的不良影响、生活中的应激因素相互作用下发生,心理应激在引起疾病的复发中的作用尤为明显。因此在治疗过程中,要了解与发病有关的生活和工作中的应激,了解病人在病情好转阶段对疾病的态度、顾虑,协助病人解除家庭生活中的急慢性应激,并给予支持性的心理治疗十分重要。
心理社会康复在住院条件下应予以重视:重视病人在住院时的社会生活,开展有组织的文娱、工疗活动,关心病人和社会、家庭的联系等等。病人返回社会前应重视对慢性精神分裂症病人日常生活能力和社交能力的训练,对病人的家庭进行心理教育,以提高病人的应对技能,改善病人家庭环境中的人际关系。这些措施对减少精神分裂症社会生活中的应激、减少复发、促进病人的心理和社会康复起到积极的作用。
国内外的调查资料均表明,家庭成员对病人的不正确态度,生活中的不良心理应激均可影响病人的病情预后或导致复发。如全国12个地区精神疾病流行学调查资料,对176个病程5年以上的慢性病例,用多重逐步回归的方法,分析18个可能影响社区慢性精神分裂症病人的预后的因素,发现家庭照顾占首位,回归系数值最大,其次是复发次数和治疗情况。英国Leff等对精神分裂症病人的家庭研究表明,家庭情感气氛对精神分裂症的病程和复发有重要影响,如来自家庭成员的过分的批评、敌视态度等情感表达过分(high-expressed emotion)等不利于病人的康复。对病人家庭的心理教育(family psycho-education)或对病人进行社交技能训练等干预措施,可减少来自家庭社会生活中的不良应激、减低复发率。随访研究资料表明,与出院后单独用药物治疗巩固疗效组比较,心理干预措施可使生活在情感过分表达家庭的病人,第1年内的复发率从40%下降至20%,第2年随访观察,说明这种心理干预仍起作用(Hogaity,1991)。
在当前精神病的防治工作模式从医院转向社区,以期促使慢性精神病人及早返回社会,以利于精神病人的心理社会康复。
世界卫生组织和世界社会心理康复协会(WAPR)1990年以来在我国上海、山东莱阳、辽宁沈阳等地举办讲习班,以推广在社区对精神病人家庭进行心理社会康复为目的。根据对上海虹口区的2个街道120例精神分裂症分为干预组和对照组各60例,前者家庭和患者均接受干预措施,进行家庭心理教育,介绍精神病的科学知识、药物治疗、心理治疗和行为训练的重要性,以及家庭在上述3种治疗中的重要作用。初步结果,经6个月工作后,可以看出干预组在病人精神病表现、社会功能水平方面较对照组有较明显或一定程度的改善(王善澄,周天,1992),说明家庭干预起到良好的效果。
中国残疾人联合会1991年开始的全国238个地区(120万慢性精神病人)开展精神病社区防治工作方案。在单位和家庭支持下,为慢性精神分裂症病人建立监护制度,在社区建立开放性、综合性的康复机构,为慢性精神病人进行防治康复,取得了可喜的初步效果。对试点地区的调查资料表明,参加康复活动的慢性精神分裂症病人经2年训练后,其残疾程度有明显减轻,复发率和肇事率与2年前相比,均有明显下降。说明社会心理康复的重要性(张维熙,1999)。
4、电抽搐治疗
  电抽搐治疗对紧张性兴奋和木僵、兴奋躁动、伤人、自伤和消极情绪严重者的疗效显着。症状控制后应配合精神药物治疗。
5、胰岛素昏迷治疗
  胰岛素昏迷治疗对妄想型和青春型精神分裂症疗效较好。由于治疗方法复杂,需要专门设施和受过为训练的人员监护。由于疗期长等因素的限制,该治疗法现在几乎已被方便、更安全的抗精神病药物取代。
(二)预后
精神分裂症的病程经过有间断发作和持续两类。前者精神症状急剧出现一段时间后,间隔以缓解期。部分病人发作一次缓解后终生不发作。持续性病程者病程迁延呈慢性,其中部分病人可出现精神衰退。
1、病程经过与预后
?一般起病较急、有明显诱因、病前性格无明显缺陷、家族遗传史不明显、病程为间断发作者预后较好。如能早期发现及治疗,多数可获得满意疗效,症状可及时控制。
克雷丕林将早发性痴呆作为疾病单元提出时,对本病的预后是悲观的,认为只有13%的病人没有衰退。E.Bleuler(1941)提出精神分裂症的概念的含义比早发性痴呆较为广泛。作者对500例初次发病的精神分裂症患者发病15年后的随访观察,发现病人的转归有痊愈、轻度缺陷、明显缺陷和痴呆4类,每类均约占1/4左右,并提出衰退的出现与病程经过的性质密切有关。起病缓慢的病人大多数出现衰退,周期性病程者出现衰退只是少数。Langfeldt(1937)提出了精神分裂症样精神病的概念与过程性精神分裂症相区别。对这两种病人的随访观察,发现急性精神分裂症、病前性格不是分裂性、对社会适应良好、精神症状在明显诱因下发生的一组病人,与过程性精神分裂症相反,预后良好。110例为Langfeldt诊断为典型的精神分裂症,只1人痊愈,4人明显进步;44例诊断为精神分裂症样精神病者,88%预后良好(随访时间5~15年)。
北京医科大学对82名社区精神分裂症病人,平均病程为20年者,进行病程和结局相关因素的分析,采用标准化的评定工具和多元逐步回归分析,发现在18个因素中,影响结局的主要相关因素为:精神病发作次数、持续治疗、自杀行为、阴性症状、家属经济状况和总的疾病发展趋势。对上述因素进一步用通径分析(Path Analysis)分析影响结局主要因素之间的关系,发现直接作用因素为:阴性症状的严重程度和总的疾病发展趋势(梁建辉,1998)。资料提示,迁延性的病程和阴性症状影响本病的结局。
2.社会文化、社会心理因素和预后
?精神分裂症的2年及5年的跨文化国际协作表明,发展中国家(印度、尼日利亚)病人的预后较发达国家(英国等)为好,推测可能受家庭背景、患者与家属往来、职业、社会经济文化等因素影响(Sartorius,1977;Jablensky,1992)。国内12个地区协作调查资料(1982),发现精神分裂症病人预后与家庭经济水平和家庭成员对病人的态度有关。上等经济水平家庭中的病人,预后良好者占52%,下等经济水平者占23.4%。这种相关见于城乡两组病人,而城市更为明显。在10年后,即1993年对上述7个地区精神分裂症的调查资料,城乡精神分裂症患病率的分布及与家庭经济水平关系与1982年相同(陈昌惠,1998)。
3.预后与治疗?
20世纪50年代以来,随着抗精神病药物的广泛应用,临床缓解率有明显提高。
Mayer-Gross1932年报道对294例本病患者随访16年的资料,35%社会缓解,5%病仍重,60%仍住院或死亡。Morrison(1974)对某精神病院1934~1944年10年间所有诊断为精神分裂症病人进行随访,发现仅17%病人恢复正常。国内资料:上海精神病防治院(1978)对1957~1959年出院的1200例进行了出院20年的随访,临床痊愈者25%,显着好转者33%,两者合计58%;北医精神病院对1950~1969年出院精神病人120例,随访年限10~24年的资料:临床痊愈者占29.2%,显着好转者为25.8%,两者合计55%。
国际上欧洲瑞士M.Bleuler在Bargbolzli医院对208例23年的随访,康复和明显进步者达66%,Eiompi和Muller在瑞士Lausanna对289名病人平均37年的随访的研究资料中,预后良好者占49%,美国Harding等(1987)在Vermont对269名病人22~59年的随访,预后良好者占68%。
Hegarty等(Hegarty JD,1994)对1895~1992年西方有关精神分裂症结局,有入组诊断标准的320篇论文,共51,800名患者的资料进行荟萃分析。发现40.2%的病人在平均随访时间5、6年(1~40年)预后较好。但在1895~1925年,缺乏特殊治疗方法,预后较好者仅27.6%(SE=3.3%);1930年出现休克疗法,预后有进步,预后良好者为34.9%(SE=3.1%),这一趋势继续发展。在1958~1985年,预后良好者达48.5%(SE=1.7%),与1895~1955年相比,差别非常显着(t=5.7,df=292,P<0.0001)。作者认为可能与现代抗精神病药物问世有关。为了解我国社区精神分裂症长期结局,按WHO提供的方法及评定工具(如PSE-9,DAS,生活经历表LCS,阴性症状评定表SANS,总体评分表BRS等),对1982年12个地区精神疾病流行病学调查中8个地区的城市样本89名精神分裂症患者进行随访。直接随访到58例。在症状总体功能和社会缺陷总体功能评定中,分别有28例(48%)结局好和较好者,作者认为可能与近年来普遍使用精神药物有关(陈昌惠,1998)。
精神分裂症辨证论治
二、对于精神分裂症的中医疗法
1、气滞血瘀型
精神分裂症中医诊断标准:①舌质紫或瘀暗;②少苔,舌下脉曲张瘀血;③脉涩或弦。
精神分裂症中医治疗:中草药选新制柴胡汤。中成药选血府逐瘀口服液。单方验方选地龙。其他疗法有电针、拔罐、按摩、推拿、药浴、激光等。本型与偏执型大致相符。
2、痰火内扰型
精神分裂症中医诊断标准:①舌质红或绛;②舌苔黄厚或黄腻;③脉滑数有力。
精神分裂症中医治疗:中草药选解郁化痰汤。中成药选礞石滚痰丸。单方验方选瓜蒂。其他疗法有电针、过梁针、挑治、刮痧等。
取穴方一:
头两侧(相当于太阳穴)、肘弯处(相当于曲泽穴)。
方法:用点刺放血法。用三棱针在上述部位各点刺1针(点刺出血),约流出紫黑血100毫升。隔15日左右再刺1次。
主治:精神分裂症。一般因惊吓所致,证见到处乱跑、嚎叫、啼哭或傻笑、唱歌等。
效果:屡用效佳。一般1-2次即可痊愈。
附记:引自《江西中医药》(2)1984。
取穴方二:
分2组。一为人中、内关、太冲、十宣;二为风府、大椎、陶道、丰隆。
方法:1组穴用捏紧放血法。用三棱针在所选穴位点刺放血,体壮、证重者出血宜多。体弱、证轻者宜少。2组穴用刺血加拔罐法,先用三棱针点刺放血,针后拔火罐,以吸拔出血各5-10毫升为主。隔日1次,10次为1疗程。
主治:精神分裂症(狂证)。
效果:多年使用,效果甚佳。一般1-2次即可见效,连治2-3疗程即愈。
取穴方三:
分4组。即背正中线(督脉)各旁开1.4厘米处(双侧)相当于2、3胸椎间和3、4胸椎间为第1组;4、5胸椎间和5、6胸椎间为第2组;6、7胸椎间和7、8胸椎间为第3组;8、9胸椎间和9、10胸椎间为第4组。
方法:用割治加拔罐。按第1-4组顺序,每次取1组。按先下后上,先左后右进行割拔。消毒后,用手术刀横割穴位1.5厘米长,深达真皮下(约0.2-0.3厘米)。割后立即在刀口处连续用闪火法拔罐2次,每次6-8分钟。第1次拔出血液约10-30毫升为宜,第2次少量出血或不出血。去罐后将云南白药撤在刀口上,敷料封盖。每隔2周1次,割完4组为1疗程,中病即止,不必全割拔。
主治:精神病(精神分裂症)。
效果:治疗精神病162例,痊愈127例(占78%),显效24例(占15%),进步5例(占30%),无效6例。总有效率为96%。
附记:引自《河南中医》(6)1984。禁忌:①对出血性素质,严重心脏病、高热、局部水肿、急性感染及孕妇等均禁用此法。②此法不适用于脑疝、脑炎、脑外伤、中毒和猪囊虫病等引起的患者。
取穴方四:
曲泽、阳交、太冲、足三里。
方法:用点刺放血法。用三棱针在所选穴位或穴位附近血络点刺放血,首次宜多(约总出血量15-30毫升),以后递减。体壮宜多,体弱宜少。每日或隔日1次。
主治:精神分裂症(狂证)。
效果:多年使用,疗效较为满意。
附记:待病情控制后,可改为每周1次,直至痊愈。若同时配合药物外治,效果尤佳。方用礞石滚痰丸15克,大黄、赤芍各30克,三棱、莪术各60克,其研细末。每取药末15-30克,以蜂蜜适量调和成膏状,敷于脐孔中,外以纱覆盖,胶布固定。每日换药1次。本方适用于周期性精神病。
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5精神分裂症的饮食

1、精神分裂症食疗方:
1)紫河车1个,洗净后煮汤服用。适用于久病体虚、神志恍惚者。
2)猪肝1只,洗净,腔内放入金戒指1枚,用线缝好,加水适量,煮沸出汤,重新加水炖烂,取出戒指,喝汤吃肚,分次服食。适用于躁狂不安、恼怒多言者。
3)黑木耳30克,用水浸泡发开,加豆腐300克,核桃7个(去皮),用水炖熟,连汤服食。适用于形瘦面红、五心烦热、大便干结者。
4)石菖蒲10克,猪心1个,切开洗净,加水适量,放炖盅内隔水炖熟,加精盐调味,饮汤食猪心。适用于情感淡漠、目瞪如愚、傻笑自语者。
2、精神分裂症应该控制高热量饮食
精神分裂症病人习惯于高热量饮食。有研究表明,随意摄入热量比限制摄入热量增加了脑细胞的氧化损害,损害学习和记忆,加上精神分裂症病人倾向不锻炼,故易感肥胖、高血压和糖尿病,即使不服抗精神病药也是如此,故精神分裂症病人宜控制高热量摄入。
3.木僵、违拗者应劝食
必要时给鼻饲流食,如奶类、豆浆、稀饭、果汁、菜汁等。并在床头备好适量饭菜,以备无人在场时,起床食用。
4、被害妄想拒食者
除劝食外,应提供密闭包装食品,有条件的可让家属提供符合口味的饮食。但应按医嘱调配,达到合理供应。
5、抗精神病药物
大都通过改善病情,而增进食欲。有的病人不知饥饱,一次进食量较多,因此,饮食应定时、定量,按食谱供应。
6、多食绿色蔬菜及新鲜水果
以补充足量的维生素及微量元素。
7、饮食应注意烹调方法,
色、香、味、形,以增进食欲。

6精神分裂症的日常护理

精神分裂症不宜饮酒
酒精增加谷氨酸能,谷氨酸是兴奋性神经递质,引起氧化应激,产生自由基,引起神经氧化损害。精神分裂症不宜吸烟。吸烟增加去甲肾上腺素能,去甲肾上腺素能增加躯体代谢,后者增加自由基水平,自由基引起神经元脂质过氧化,破坏神经元,抑制神经递质传导。忌辛辣及刺激性饮食,禁茶、咖啡等。
护理注意
? ?  1、对自罪妄想的精神分裂症患者,可以将饭菜搅拌在一起,其误认为是剩饭剩菜,以达到进食的目的。
  2、如对有暴饮暴食行为的精神分裂症患者,饭菜温度要适宜,食鱼时剔去骨刺并且适当限制精神分裂患者进食量。
  3、木僵精神分裂症患者有的在夜深人静悄悄起床自动进食,所以应将饭菜放置在精神分裂患者床旁,方便自动进食,护理人员应避开视线。
  4、老年精神分裂症患者、消化功能差的应给予易消化的食物。
  5、对食物反应严重、吞咽困难者可给予流质或半流质饮食,进食要缓慢,要催促,以防噎食。
  6、对因宗教信仰以及有饮食嗜好者应设法满足其需要,对过分挑剔者可不作迁就。
  7、对坚持不进食以及进食障碍者应保证其足够的营养及水分的摄入,并设法了解饮食障碍的原因,进行说服劝解,并协助进食。无效时给予鼻饲,鼻饲液可制成富含多种营养成分的混合液,如牛奶加肉汤、菜汁、果汁等。必要时遵医嘱给予补液。